Pola-R-CHP较R-CHOP相比在初诊DLBCL中具有更优的PFS

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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是淋巴瘤中最常见的一种，在CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案基础上加用抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗可显著改善患者结局。尽管大多数患者可以通过利妥昔单抗联合CHOP（R-CHOP）治愈，但高达40%的患者会出现原发难治或在初诊治疗缓解后复发。为了改善R-CHOP的治疗结局，研究者们进行了很多随机试验，包括加强免疫化疗强度（通过增加剂量或周期数或缩短周期间隔），增加维持治疗，或使用第二代抗CD20单克隆抗体，或引入其他新型药物。但这些临床试验均未显示有临床意义的结局改善，R-CHOP目前仍然是DLBCL的标准一线治疗。 

CD79b是参与细胞信号传导的B细胞抗原受体的异源二聚体跨膜组分的一个亚基，广泛表达于成熟B细胞淋巴瘤表面，包括DLBCL。Polatuzumab vedotin（Pola）是一种抗体-药物偶联物，由抗CD79b单克隆抗体组成通过蛋白酶可裂解连接子与一甲基Auristatin E（一种强效微管抑制剂）结合。最近一项针对复发性或难治性DLBCL（R/R DLBCL）患者的随机试验中，在苯达莫司汀和利妥昔单抗（BR）基础上加用Pola对比BR可显著延长患者的总生存期（OS）。另外，一项IB/II期临床试验结果显示，Pola-R-CHP（Pola联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）作为DLBCL的一线治疗，患者总缓解率（ORR）达到89%，完全缓解（CR）率达到77%。基于此，研究者们进行了随机、III期POLARIX试验，对比Pola-R-CHP与R-CHOP在初诊的DLBCL患者中的疗效和安全性。

研究方法

POLARIX试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际III期试验。纳入的患者年龄为18-80岁、明确为CD20阳性DLBCL、既往未接受过淋巴瘤治疗、ECOG体能状态评分为0-2分；基线国际预后指数（IPI）评分在2-5分之间，并且具有足够的血液学、肾脏、肝脏和心脏功能。关键排除标准为惰性淋巴瘤史、R-CHOP任何药物组分的禁忌症、既往接受过蒽环类药物和已知中枢神经系统（CNS）受累。符合条件的患者以1:1的比例随机接受Pola-R-CHP或R-CHOP治疗，计划8个周期（每个周期21天）的治疗。在前6个周期内，患者接受Pola-R-CHP或R-CHOP治疗,在第7和第8周期，两组患者均接受利妥昔单抗单药治疗。允许使用鞘内化疗进行CNS预防。根据研究者的判断，允许对大包块初始部位或结外部位进行巩固性放疗。主要研究终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）；对关键次要终点进行了分层分析，其中包括治疗结束时通过盲态独立中心审查确定的基于PET-CT的CR率，以及OS。

研究结果

患者特征

总体而言，共有1063例患者接受了合格性筛选。2017年11月14日至2019年6月27日，共879例患者（意向治疗人群）接受随机分配，其中440例患者分配至Pola-R-CHP组，439例分配至R-CHOP组（图1）。安全性分析人群包括Pola-R-CHP组的435例和R-CHOP组的438例患者。两组患者的基线时人口统计学和临床特征相似（表1）。总体患者人群的中位年龄为65岁（范围：19-80岁）。两组之间DLBCL的分层因素（IPI评分、是否存在大包括和地理区域）和亚型分布基本均衡。两组患者之间的诊断（定义为活检日期）和开始治疗之间的中位时间相似（表1）。

图1 研究流程图

表1 意向治疗人群基线特征

患者接受治疗情况

多数患者接受了全部6次的研究用药，其中Pola-R-CHP组和R-CHOP组分别为91.7%和88.5%；分别有88.0%和85.9%的患者接受全部8个周期治疗。两个治疗组中利妥昔单抗、多柔比星和环磷酰胺的中位相对剂量强度（给药剂量相对于计划剂量的比例）均大于99%。在完成试验治疗后，Pola-R-CHP组和R-CHOP组分别共有11例（2.5%）和18例（4.1%）患者接受了预先计划的放疗；Pola-R-CHP组和R-CHOP组接受CNS预防的患者分别为72例（16.4%）和86例（19.6%）。

患者疗效

数据截止时（2021年6月28日），中位随访为28.2个月，Pola-R-CHP组患者的进展、复发或死亡风险均显著低于R-CHOP组（分层风险比，0.73；95%CI，0.57～0.95；P=0.02）（表2和图2A）。里程碑分析显示，Pola-R-CHP组2年PFS率也优于R-CHOP组患者分别为76.7%（95%CI，72.7-80.8%）vs 70.2%（95%CI，65.8-74.6%）。PFS的探索性亚组分析结果因人口统计学和疾病特征而异。

研究者评估的PFS分析显示，Pola-R-CHP组的事件相对风险低于R-CHOP组，两组患者的2年PFS率分别为75.6%（95%CI，71.5-79.7）和69.4%（95%CI，65.0-73.8%）；出现事件或死亡的风险比-HR为0.75（95%CI，0.58-0.96；P=0.02）（表2和图2B）。两组间治疗结束时（盲态中心审查确定）的患者达到CR率无显著差异，分别为78.0%和74.0%（P=0.16）。然而，研究者评估的无病生存期分析表明，接受Pola-R-CHP治疗且最佳缓解为CR的患者比接受R-CHOP治疗且CR的患者更有可能出现持续缓解（复发或死亡的HR为0.70；95%CI，0.50～0.98）（表2和图2C）。两组间患者的OS无显著差异（表2和图2D）。Pola-R-CHP组13例患者（3.0%）和R-CHOP组12例患者（2.7%）报告疾病进展或复发伴CNS受累。

表2 意向治疗人群疗效

图2 该研究中患者预估的PFS和OS情况

患者安全性

Pola-R-CHP组与R-CHOP组间患者的总体安全性特征基本相似，两组间的任何级别和3或4级不良事件（AE）类型和发生率基本相似（表3）。未检测到新的安全性信号，Pola-R-CHP的安全性特征与各药物的已知安全性特征一致。Pola-R-CHP组和R-CHOP组患者最常见的3或4级AE为中性粒细胞减少症（分别为28.3%和30.8%）、发热性中性粒细胞减少症（分别为13.8%和8.0%）和贫血（分别为12.0%和8.4%）。尽管接受Pola-R-CHP治疗的患者中发热性中性粒细胞减少症的发生率高于接受R-CHOP治疗的患者，但发生3级或4级感染的患者相似（分别为15.2%和12.6%）。总体而言，Pola-R-CHP组和R-CHOP组中分别有27例（6.2%）和29例（6.6%）患者发生导致试验方案中至少1种药物停药的AE。在这些患者中，Pola-R-CHP组19例（4.4%）患者因AE停用Pola，R-CHOP组22例（5.0%）患者因AE停用长春新碱；这两种种药物主要与神经系统事件相关。两治疗组间周围神经病变的发生率无显著差异。Pola-R-CHP组和R-CHOP组中任何级别的周围神经病变报告率分别为52.9%和53.9%，≥2级周围神经病变报告率分别为13.8%和16.7%。极少数患者因周围神经病变而中止治疗（Pola-R-CHP组和R-CHOP组分别为0.2%和0.9%）。

表3 患者治疗相关的毒副反应

研究结论

该研究结果显示，在初诊DLBCL患者中，Pola-R-CHP较R-CHOP相比，具有更优的2年PFS率且安全性特征相似。

参考文献

Hervé Tilly , Franck Morschhauser , Laurie H Sehn, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022 Jan 27;386(4):351-363.