除了减肥，肥胖相关肾小球疾病还有什么缓解手段？这篇综述有答案！

近年来，随着我国肥胖、超重率的升高，越来越多的肥胖相关性肾小球疾病（ORG）患者出现。ORG与慢性肾脏病（CKD）、终末期肾脏病（ESRD）乃至死亡相关。目前，减肥干预手段是有效缓解ORG的重要手段，然而还有无其他干预方法可以帮助患者呢？

2022年4月1日，Obesity reviews 刊登了一篇关于ORG的综述，该综述主要回顾了ORG的机制、评估和干预策略。

7大机制共同导致ORG

1.肾小球高滤过

肾小球高滤过是导致ORG的主要原因。肥胖可增加小动脉扩张，流入肾脏的血浆增多，升高估算肾小球滤过率（eGFR）和肾小球滤过率，以上种种都导致了肾小球内压力增加，最终使肾小球肿大、足细胞肥大和凋亡。

此外，肾小管中心假说也认为，肥胖可伤害肾小管。即肥胖促进钠离子重吸收，小管肾小球反馈失活，并且使血管紧张素过度产生，最终使eGFR升高。

最后，肥胖与高血压、糖尿病关系密切，而糖尿病、高血压均为CKD的风险因素。这两种风险因素可能进一步增加肥胖患者的肾脏损伤。

2.RAAS过度激活

RAAS过度激活可导致血流动力学改变，导致以下3种情况。①机械血流动力学改变导致内脏脂肪压迫肾脏；②腹内压升高；③与胰岛素抵抗相关。

3.胰岛素抵抗

胰岛素抵抗与代偿性高胰岛素血症会对血流动力学产生巨大影响，并促进ORG和慢性炎症。胰岛素水平升高与肾小球血管扩张和肾小球高血压相关，也与非糖尿病肥胖患者的肾功能下降和蛋白尿相关。此外，胰岛素对足细胞的功能、形态和生存至关重要。胰岛素抵抗可致足细胞凋亡、肥大，最终使肾小球硬化。

4.肾单元与肥胖

有研究发现，对54例单侧肾的患者而言，身体质量指数（BMI）是与蛋白尿和肾衰竭进展风险有统计学相关性的唯一变量。有趣的是，出生体重较低患者发生ESRD的风险较高，这可能与先天肾单位较少有关。而晚年肥胖则可能会对肾脏疾病的进展产生重大影响。

5.脂毒性与炎症因子

脂肪细胞会分泌一系列的炎性因子，对肾小球足细胞、系膜细胞和内皮细胞具毒性作用；诱发胰岛素抵抗，促进动脉粥样硬化的形成，直接或间接影响肾脏结构和功能。此外，肾周脂肪会释放游离脂肪酸和脂肪因子到达肾皮质，通过脂肪毒性加重肾脏损伤。而肾周脂肪也会压迫肾脏，引起损伤。简而言之，脂毒性和炎性因子都与脂肪过多相关。

6.基因与环境

肥胖的发生和基因以及环境相关。目前已证明与肥胖相关的遗传多态性与CKD密切相关。而环境则为饮食与生活习惯。总的来说，先天与后天的共同作用将导致肥胖。

4个步骤评估ORG

1.临床表现

ORG最常见的临床表现为，在没有其他肾脏损伤的情况下，肥胖患者检测到蛋白尿并伴有尿沉渣。在没有干预的情况下，ORG患者的蛋白尿进展缓慢或较为稳定。然而，近1/3的ORG患者每日蛋白尿量＞3.5g，还有一小部分患者蛋白尿水平＞20g/d。然而不论怎样，ORG患者的长期队列研究显示，其进展为ESRD的风险较高。

此外，大部分患者还可能发展或合并有高血压与血脂异常。虽然还需要更多的研究，但年龄、肌酐水平、蛋白尿水平和随访期间平均蛋白尿水平为ORG进展的危险因素。

2.肾功能评估

目前，应用较广的CKD-EPI公式其最佳eGFR预测范围为eGFR＜60ml/min/1.73㎡，并且患者的BMI应＜40kg/㎡。然而，对于超重或肥胖患者而言，以肌酐、胱抑素C为标准的eGFR测定有较大误差。有学者建议对于超重/肥胖患者而言，eGFR可能不够精确，需测定GFR，即菊粉或碘醇测量法。

3.肾脏损伤评估

除了肾功能外，患者还可能有其他方式评估肾功能损伤。虽然蛋白尿是较常出现的临床表现，但是，结构性肾脏改变可能在肾功能不全或蛋白尿出现之前就已经存在。在一项研究中发现，对于部分肾功能正常且无蛋白尿的肥胖患者，其肾活检结果为异常。

除了肾活检以外，其他新兴生物标志物也需要考虑。如肾损伤分子（KIM-1）、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）、Klotho等也需要医师考虑。需强调的是，这些生物标志物还需更多研究才能确定与ORG患者的关联。

4.影像学检查

影像学检查可有效了解脂肪肾的情况。目前，广泛使用的影像学手段有超声、超声弹性成像、CT和核磁共振（MRI）。

由于超声和超声弹性成像相对容易，成本较低，并且可评估ORG组织的结构变化和肾脏纤维化程度。此外，彩色多普勒超声可评估肾内血流和血流动力学变化，使医师了解肾脏灌注和肾脏损害。

四大类干预手段

减重

目前，大部分观察研究显示，减重可有效减轻蛋白尿，并使eGFR降低。然而，大部分研究的患者并非单纯ORG患者，还有糖尿病肾病（DKD）患者。

此外，有针对接受减肥手术患者的研究显示，无论患者是否确诊为CKD，减肥手术（以及随后的生活方式干预）都可以减少蛋白尿，稳定/改善肾功能。此外，减肥手术后，肾小球高滤过可改善，提示无明显肾病患者的肾小球功能障碍可逆转。与生活方式干预相比，减肥手术的效果似乎更为明显。

2.RAAS阻滞剂

RAAS阻滞剂可减少肾小球高滤过性，降低蛋白尿，保护肾脏，并延缓ESRD的发生。虽然此类药物对肥胖患者的临床试验有限，但其效果也依然值得注意。

然而，PRORITY研究显示螺内酯并不能改善无蛋白尿、CKD高风险人群发生CKD的风险。或许RAAS阻滞剂需要更多的研究才能确定对于ORG人群最优使用方式。

3.SGLT-2i

钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）是新型降糖药物，然而，最近的研究证实其优秀的护肾功效。它可以减重，降低胰岛素抵抗；减少脂毒性；改善炎症；降低肾脏纤维化；提高尿钠排泄；降低血压最终，减少蛋白尿，改善eGFR，延缓ORG进展。

4.其他干预手段

一些临床研究已经证实，其他类型的抗糖尿病药可能在ORG中有效。动物模型证实，二甲双胍可对肾脏有保护作用，恢复足细胞的正常表达，减少促炎因子的释放和纤维化，减少脂质堆积。

噻唑烷二酮类（TZD）药物也与蛋白尿减少相关，在一项meta分析中，无论患者是否合并糖尿病，TZD都可以减少患者的蛋白尿水平。

最后二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）都可以增加胰岛素活性并促进胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。虽然，这2类药物对于ORG的治疗非常有吸引力，但尚未有主要的肾脏评估结果，还需要更多研究。

参考文献：

1.Martínez-MontoroJI, Morales E, Cornejo-Pareja I, et al. Obesity-related glomerulopathy: Currentapproaches and future perspectives. Obes Rev. 2022 Apr 1:e13450.