7类利尿剂挑花眼？一文总结利尿剂的治疗策略！

液体过载常见于充血性心力衰竭、终末期肝病、慢性肾脏病（CKD）和肾病综合征。而利尿剂是治疗容量过载的基础，然而利尿剂使用的类型根据患者的个体情况各有差异，影响因素较为复杂。

2022年2月，AJKD发表了2022年的核心课程——液体过载与利尿剂的使用，本文将整理利尿剂的分类与选择、剂量与给药频率以及特殊人群的治疗建议，利于肾内科医师进行临床决策。

利尿剂的分类与选择

目前，利尿剂即可根据利尿效果分为弱效、中效和强效利尿剂；也可根据作用部位分为髓袢升支粗段、远曲小管近端、远曲小管末端和集合管三大种类；以及根据利尿剂化学结构分为磺胺类、噻嗪类等。总的来说，目前共有7类利尿剂。虽然，不同种类的利尿剂都能“利尿”，减少容量，但是它们对于患者的电解质却有不同的影响（表1）。医师应根据患者电解质的状况选择适宜的利尿剂，减少电解质紊乱的发生风险。

表1 不同种类利尿剂对电解质的影响

注1：SGLT-2i为钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；

注2：螺内酯对钙离子的影响不大；

注3：阿米洛利和氨苯蝶啶可相对促进水分排泄（可增高钠离子水平）、而螺内酯和依普利酮可相对保留水分（可降低钠离子水平）；

注4：药物输注期间可能发生低钠血症和高钾血症，而输注完毕后，患者却可能发生高钠血症和低钾血症。

药代动力学指导给药剂量与频率

不同利尿剂的生物利用度相差较大。以呋塞米为例，其生物利用度在50~60%之间，而其他利尿剂如布美他尼和托拉塞米的生物利用度＞80%。这导致不同类型的利尿剂药品剂量换算方式存在较大差异。口服呋塞米的剂量通常为静脉注射给药方式的2倍，而布美他尼的口服和静脉注射剂量则相等。值得注意的是，利尿剂的有效剂量是以尿量为准。

在临床中，液体过载患者可能会出现肠道水肿。这种情况可减缓口服利尿剂的吸收速率，但是不会降低利尿剂的总吸收量。然而，这将推迟口服利尿剂达到其血药浓度阈值。此外，利尿剂与临床反应之间的曲线关系是S型，即对数关系。因此，对于经验剂量或计算后的剂量无反应的患者，可能需指数级增加药品剂量。然而，当血浆浓度过高，则可增加利尿剂的不良反应而不增加疗效。

利尿剂主要通过血清白蛋白进行分布的。因此，对于血清白蛋白水平较低以及肾脏循环受损的患者而言，利尿剂分布至肾脏的能力有所受损。在临床实践中，并非所有利尿剂都经过肾脏排泄，有些利尿剂主要通过肝脏排泄。因此，利尿剂种类的选择需考虑代谢脏器。

最后，医师需考虑利尿剂的半衰期，以确定其服用频率。对于半衰期较短的利尿剂，即大部分袢利尿剂，可以每日给药2次，但通常而言没有必要超过2次。因为大部分患者的睡眠期间，患者钠和水的摄入量为零。

不同利尿剂的生物利用度、等效剂量、代谢脏器以及半衰期总结于下表（表2）。

表2 不同利尿剂的药物动力学参数

注1：CKD为慢性肾脏病、CHF为充血性心力衰竭、ESLD为终末期肝病；

注2：50%的阿米洛利通过粪便排出；

注3：氨苯蝶啶需要肝脏代谢，因此较难在ESLD患者中取得较精确的半衰期数据；

注4：螺内酯会迅速在肝脏代谢为活性物质，螺内酯本身的半衰期为1.5h，而活性物质半衰期如表所示。

特殊患者的注意事项

CKD

随着CKD的进展，患者钠离子排泄能力减弱。与正常人群相比，CKD患者对利尿剂的反应减弱，特别是晚期患者利尿剂浓度仅为肾功能正常人群的10%~20%，这意味着晚期CKD患者的利尿剂使用剂量要高于常人。值得注意的是，虽然氢氯噻嗪通常认为对CKD患者，特别是估算肾小球滤过率（eGFR）＜30ml/min/1.73㎡的患者无效，但是最近的研究数据表明CKD 4期（eGFR在15~29 ml/min/1.73㎡之间）的患者也可以使用氢氯噻嗪，并降低血压。

利尿剂也对透析患者有益。在每周进行3次血液透析的患者中，可能出现体重增加的情况。体重增加与透析间低血压、心血管事件和死亡风险增高相关。而使用袢利尿剂可降低患者体重，减少住院风险。此外，对于腹膜透析患者而言，利尿剂可减少高浓度葡萄糖透析液的使用，从而保护患者腹膜。有残存肾功能的患者应使用利尿剂，而非排斥。

2.肾病综合征

肾病综合征的特点为蛋白尿（＞3.5g/d）、低蛋白血症、外周水肿，并常伴有高脂血症和高凝血症。目前，综合研究后发现，肾病性水肿的原因可分为2类：即组织间隙水分潴留，即肾小球滤过率下降，而肾小管水钠重吸收能力尚好，导致水钠潴留；以及由于大量蛋白尿导致的血浆蛋白过低所致，这将引起血浆胶体渗透压下降，水分容易转移至组织间隙。此外，有效血容量减少会导致继发性醛固酮增多，进一步加重水钠潴留。

袢利尿剂是管理肾病性水肿的重要组成部分。然而，肾病综合征患者易出现利尿剂抵抗，这可归因于肠道水肿引起的吸收减少、低蛋白血症引起的分布减缓，以及肾脏水肿。基于肾病综合征的病理学特征，即便临床证据不足，对袢利尿剂抵抗的患者也应使用上皮钠通道阻滞剂。此外，其他利尿剂，如噻嗪类或碳酸酐酶抑制剂也对肾病性水肿有效。

值得注意的是，部分肾病综合征和CKD患者还可能存在电解质紊乱、酸碱失衡、高尿酸血症等情况。医师在选择利尿剂的短期和长期使用时应特别注意上述问题。

3.充血性心力衰竭

袢利尿剂可减轻充血性心力衰竭患者的充血症状，是充血性心力衰竭患者管理的基石。利尿剂优化策略评估研究证实，与普通剂量相比，接受更多（约2.5倍）利尿剂的患者，体重减轻、呼吸困难缓解。有趣的是，对于充血性心力衰竭患者而言，使用利尿剂并引起利尿反应可导致血清肌酐水平增高，这便是医源性血清肌酐水平增高。然而，医源性血清肌酐水平增高与死亡率降低相关，而急性失代偿性心力衰竭引起的自发性血清肌酐水平增高则与住院和死亡风险增高相关。

噻嗪类利尿剂也可以用于充血性心力衰竭患者，并可与袢利尿剂合用。且由于噻嗪类利尿剂半衰期较长，可与袢利尿剂优势互补，减少给药次数。

此外，达格列净与螺内酯或依普利酮合用可改善心衰患者的发病和死亡风险。同样，对于难治性低钠血症或代偿性碱中毒患者而言，碳酸酐酶抑制剂是值得考虑的药物，但上述药物还需要更多研究，以确定其长期收益。其他药物或给药方式，如托伐普坦和高渗盐水+呋塞米也处于研究中，他们可能降低再入院、肾功能下降和死亡风险，但还需要严格的临床试验进行验证。

4.终末期肾脏病

根据指南，所有腹水患者都应避免肝损害，并减少钠盐摄入量（＜2g/d）。然而，盐皮质激素受体阻断剂是应对终末期肝病腹水最有效的利尿剂之一。袢利尿剂常与盐皮质激素受体阻断剂联合使用以提高疗效。通常起始处方为螺内酯（50-200mg/d）+呋塞米（40-160mg/d），每3-4天滴定一次。建议水肿患者的利尿目标为1L/d，无水肿患者则为0.5g/d。

参考文献：

1.NovakJE, Ellison DH. Diuretics in States of Volume Overload: Core Curriculum 2022.Am J Kidney Dis. 2022 Feb 18:S0272-6386(21)01019-2.