实践前腺丨病例分享——“形”似而“质”异，阿比特龙以原研之经典铸就获益之显著

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前列腺癌是全球第二大男性恶性肿瘤，相比欧美等国家，我国不少前列腺癌患者在确诊时已经进入中晚期，给治疗带来较大难度。醋酸阿比特龙以其优异的疗效，获国内外指南一致推荐用于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的治疗。为提高泌尿肿瘤医生临床诊治水平，医脉通邀请四川省人民医院的李俊医生和江苏省苏北人民医院的丁雪飞医生提供前列腺癌病例，并邀请广西医科大学第一附属医院的程继文教授和复旦大学附属华东医院的孙忠全教授进行点评以飨读者。

病例一

病史

男性，55岁。

现病史：患者2017年6月诊断为前列腺癌，Gleason评分4+5=9分，前列腺特异抗原（PSA）不明。

辅助检查

2017年6月ECT示：右第1肋腋段，右第7肋前支，左第5肋右支，右坐骨点状放射性稍浓聚灶；全身其余骨未见明显异常。

图1 ECT检查结果

诊断结果

前列腺腺癌，Gleason评分4+5=9分。

治疗经过

1、2017年6月，患者确诊后使用传统联合雄激素阻断（CAB）治疗，2019年6月，患者PSA升高至7.14ng/mL，遂改用原研醋酸阿比特龙+泼尼松+戈舍瑞林治疗。

图2 使用原研醋酸阿比特龙治疗前患者的PSA数值变化

2、2019年6月，使用原研醋酸阿比特龙后，患者临床症状开始改善，PSA从7.14ng/mL下降至0.06ng/mL，一直稳定至今。

图3 使用原研醋酸阿比特龙治疗后患者的PSA数值变化

病例二

病史

男性，74岁。

现病史：患者2017年11月诊断为前列腺癌，Gleason评分5+4=9分，PSA＞100ng/mL。

辅助检查

MR、ECT结果提示患者出现多发骨转移。

诊断结果

前列腺癌（T2N0M1）。

治疗经过

1、2017年，予以氟他胺+戈舍瑞林治疗，患者PSA数据不详。

2、2019年5月至2020年4月，患者改用比卡鲁胺+戈舍瑞林治疗，患者PSA升高。

图4 患者使用比卡鲁胺治疗后的PSA数值变化

3、2020年4月至12月，患者改用新型内分泌治疗，选取国产阿比特龙+泼尼松方案治疗，但患者PSA控制不佳，PSA最初降低，后持续升高。

图5 患者使用国产阿比特龙治疗后的PSA数值变化

4、2020年12月至2021年5月，患者行多西他赛化疗5次，PSA未见缓解。

5、2021年5月至2021年9月，患者改用恩扎卢胺+雄激素剥夺治疗（ADT），仍未见疗效，9月加用特瑞普利单抗，检验提示患者PSA>1000ng/mL，提示治疗效果不佳。

6、2022年1月至今，患者改用奥拉帕利+原研醋酸阿比特龙治疗，PSA下降，目前治疗效果良好。

图6 患者使用原研醋酸阿比特龙治疗后的PSA数值变化

病例分析

在病例一与病例二中，患者在确诊为前列腺癌后，首先选用CAB治疗方案，但传统内分泌治疗PSA控制效果不佳。之后患者先后选用比卡鲁胺、国产阿比特龙、多西他赛化疗以及恩扎卢胺治疗，均未使患者病情得到控制。这两位患者最后选用原研醋酸阿比特龙治疗后，效果显而易见，PSA迅速缓解并维持稳定，患者病情控制良好。

原研醋酸阿比特龙的疗效与安全性已经得到大规模Ⅲ期临床研究证实，COU-AA-302研究的最终结果显示，阿比特龙组的中位总生存期（OS）达34.7个月，显著优于安慰剂组30.3个月（HR=0.81，P=0.0033）¹。因此，CSCO指南²推荐醋酸阿比特龙应用于转移以后、化疗前/后的各种阶段。

图7 CSCO指南关于转移后前列腺癌诊疗的推荐

在上述的两个病例中，原研醋酸阿比特龙可以迅速缓解病人的PSA水平。因此，对于晚期前列腺癌患者，尽早使用醋酸阿比特龙治疗，可以给他们带去更大获益。

专家点评

对于晚期前列腺癌的治疗，传统内分泌治疗方案无法完全抑制雄激素，因此，高危mHSPC患者治疗后进展较快，如何抑制mHSPC患者的疾病进展，是临床上一直面临的一个挑战。醋酸阿比特龙作为新型内分泌治疗药物，可完全抑制CYP17酶，全源阻断睾酮生成，持续清除前列腺癌肿瘤进展“燃料”，从而延缓高危mHSPC患者肿瘤进展，提高生存获益。

由于原研药价格昂贵，很多患者在选择治疗药物时会选择与其具有生物等效性的仿制药。按照世界卫生组织（WHO）的要求，仿制药的生物利用度在原研药生物利用度的80%~125%之内都认为两者具有生物等效性，但生物等效性在判定原则上会导致两者的生物利用度存在差异，而且会导致仿制药之间的生物利用度差异更大，因此生物等效性≠临床等效性³。

在上述两例患者中，患者首先选择的是仿制药，在PSA未得到控制后才选用原研醋酸阿比特龙，这不禁令人深思，若患者一开始便选用原研药物，会不会PSA下降得更快、病情更稳定？答案不得而知，但可给我们一定启示，在有条件的前提下，最好优先选用原研醋酸阿比特龙。

病例三

病史

男性，74岁，主诉：进行性排尿困难半年。

现病史：患者半年前出现排尿困难，并感尿频、尿急，无尿痛。夜尿4-5次/晚。外院行前列腺活检提示前列腺癌。

辅助检查

外院MRI：前列腺占位，前列腺癌可能。

实验室检查：血清PSA 2.57ng/mL。

前列腺穿刺活检：前列腺腺癌，Gleason评分4+4=8分。

诊断结果

局限性高危前列腺癌（T2bN0M0）。

治疗经过

1、2017年，行腹腔镜前列腺癌根治术，术后诊断pT3pN0（M+）。

2、2017年11月，患者复查PSA 0.2ng/mL，睾酮14.15ng/mL，最低PSA＜0.2ng/mL；2018年1月，复查PSA 9.87ng/mL，睾酮14.17ng/mL。行CAB（比卡鲁胺+戈舍瑞林）治疗。

图8患者术后PSA数值变化

3、2019年9月，患者复查骨全身显像提示面颅骨、颈椎、胸椎1-7浓聚，患者确认进入mCRPC阶段。2019年11月，患者改用国产阿比特龙+ADT治疗，PSA控制较好，2021年5月，患者PSA再次升高。

图9 患者进入mCRPC阶段后PSA变化趋势

4、2021年6月，根据基因检测结果，患者口服PARP抑制剂3个月，但治疗效果不佳；2021年9月，患者改为口服原研醋酸阿比特龙治疗，PSA显著下降，病情控制良好。

图10 患者2021年6月至今的PSA变化趋势

病例分析

该病例是一例局限高危前列腺癌病例，对于这类患者，前列腺癌根治术是治疗的一种很好选择，术后应尽早给予辅助放疗+长期ADT治疗，但该病例患者及家属排斥放、化疗，故未在术后行辅助性放疗。患者在确认进入去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段后，首先选用更为便宜的国产阿比特龙治疗，初始疗效尚可，但在治疗一段时间后仍出现PSA升高的现象。后续改用PARP抑制剂治疗后效果仍不佳，故尝试改用原研醋酸阿比特龙治疗，PSA得到有效控制，目前治疗效果尚可。

基于醋酸阿比特龙独特的机制和大型RCT研究结果，国内外指南均推荐醋酸阿比特龙为mCRPC患者的一线基础用药。醋酸阿比特龙上市至今，共计有243篇真实世界研究文章发表⁴，这些文章的研究结果均提示，醋酸阿比特龙作为mCRPC患者的一线用药，可以有效控制患者的PSA、延长患者的总生存期。

目前醋酸阿比特龙在mCRPC阶段相关研究达193项，以醋酸阿比特龙为基础更多联合用药方案正在探索，凸显了醋酸阿比特龙在mCRPC阶段一线基石地位。

专家点评

原研醋酸阿比特龙作为进口药，很多患者往往因为价格较为昂贵，无法承担治疗的费用而拒绝用药，退而求其次选择阿比特龙仿制药。尽管仿制药与原研药“形”相似，但“质”存在区别。除循证医学证据外，仿制药与原研药的生产工艺可能存在差异，例如药物中旋光异构体的作用强度和代谢区别会影响药物在体内的过程、作用时间和强度⁵。而仿制药中工艺杂质的存在也有可能降低药物的疗效，影响药物的稳定性⁵。

该病例中，患者应用仿制药后PSA进展，后续使用原研产品导致PSA下降，是由于PARP抑制剂使阿比特龙重新发挥作用，还是由于仿制药和原研药的差异？患者优先使用原研醋酸阿比特龙是否会延缓疾病进展？答案无从得知，期待进一步探索。

编者手札

自2016年中国上市以来，化茧成蝶，原研醋酸阿比特龙已陪伴我们六年时光。上述三份真实世界病例提醒我们，对于晚期前列腺癌患者，尽早使用原研醋酸阿比特龙进行治疗可能疗效更优，并应时刻对患者进行随访监测PSA，以更好地控制患者的疾病进展，延长晚期前列腺癌患者的总生存期。

参考文献：

1.     Ryan CJ, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):152-60.

2.     中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 前列腺癌诊疗指南 2021.

3.     黄浪，等. 谈原研药与仿制药的不同.北方药学.2011;08(8):83-84.

4.     https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ .

5.     李新刚，等. 从临床疗效角度谈原研药和仿制药的区别.药品评价. 2013(10):12:8-21.