AACR 2022｜中国之声：RATIONALE-303研究鳞癌和非鳞癌亚组数据更新，替雷利珠单抗组OS更优

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美国癌症研究协会（AACR）年会于当地时间4月8日至13日在线上召开，作为全球最具影响力的肿瘤领域学术盛会之一，本次AACR会议涵盖了各瘤种有关生物学、转化医学和临床试验等众多领域的创新研究。2021 AACR首次公布了替雷利珠单抗RATIONALE-303研究结果（摘要CT039），此次会议上，研究者更新了RATIONALE-303研究中非鳞癌亚组和鳞癌亚组的疗效和安全性结果。医脉通编辑整理如下。

RATIONALE-303研究：非鳞癌亚组数据更新，替雷利珠单抗组患者中位OS达18.6个月

背景：

RATIONALE-303研究是一项国际多中心，随机，开放标签III期临床研究（NCT03358875），旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛二线或三线治疗经含铂双药化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的有效性和安全性。与多西他赛相比，替雷利珠单抗显著改善了总生存期（OS）（中位OS：17.2个月vs 11.9个月；HR=0.64，95%CI，0.53-0.78，p<0.0001）。鉴于不同NSCLC组织学类型的疾病特征、治疗标准和预后差异，此项亚组分析探索了RATIONALE-303研究非鳞癌亚组中，替雷利珠单抗对比多西他赛的疗效和安全性。

方法：

805例在含铂双药化疗方案期间或之后，发生疾病进展的，经组织学证实的晚期NSCLC患者，随机（2:1）入组至替雷利珠单抗组（200mg，Q3W）或多西他赛组（75mg/m²，Q3W），治疗直至疾病进展、毒性无法耐受或停药。组织学（鳞癌或非鳞癌）是一个随机分层因素。双主要研究终点为意向治疗（ITT）和PD-L1≥25%人群的OS。本研究对435例非鳞癌亚组患者的疗效和安全性进行了评估。

图1 研究设计

结果：

本研究共有287例非鳞癌患者被入组至替雷利珠单抗组，148例入组至多西他赛组。截至2020年8月10日，替雷利珠单抗组中位随访时间为20.0个月（95%CI，18.3-20.0），多西他赛组中位随访时间为16.7个月（95%CI，15.2-19.8），两组患者基线特征均衡，与总ITT人群相近（表1）。

表1 患者基线特征（非鳞癌ITT分析集）

针对非鳞状NSCLC患者的亚组分析显示，与多西他赛相比，替雷利珠单抗延长了患者的OS（HR=0.71，95%CI，0.54-0.93，p=0.0064），两组的中位OS分别为18.6个月（95%CI，15.4-23.2）和13.8个月（95%CI，9.4-17.9）（图2）。

图2 非鳞癌ITT人群OS

与多西他赛相比，替雷利珠单抗组中位无进展生存期（PFS）有改善（HR=0.84，95%CI，0.66-1.06，p=0.0686）。尽管两组中位无进展生存期（PFS）较接近（2.5个月[95%CI，2.1-4.0] vs 3.6个月[95%CI，2.2-4.1]），但替雷利珠单抗组12个月PFS率更高（21.3% vs 7.5%）（图3）。

图3 非鳞癌ITT人群PFS

在疾病缓解情况方面，与多西他赛组相比，替雷利珠单抗组的客观缓解率（ORR）更高（20.9% vs 9.5%），并且疾病缓解时间（DoR）延长，两组的中位DoR分别为11.7个月（95%CI，6.8-14.7）和6.2个月（95%CI，2.1-7.2）。

图4 非鳞癌ITT人群疾病缓解情况

安全性数据如表2所示，与多西他赛组相比，替雷利珠单抗组≥3级治疗引发的不良事件（TEAE）的发生率更低（39.0% vs 70.9%）。最常报道的≥3级TEAE为贫血（3.8% vs 4.3%）和中性粒细胞减少（1.4% vs 52.5%）。≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为14.6%和60.3%。因TEAE导致的死亡事件发生率在两组中均较低，尽管由于治疗暴露时间较长，替雷利珠单抗组略高（中位暴露时间为18.1周vs 9.3周）。在全安全性分析集的暴露调整分析中，与多西他赛组相比，替雷利珠单抗组显示出较低的因TEAEs导致死亡的暴露调整事件发生率（0.8% vs 1.3%）。

表2 非鳞癌安全性分析人群TEAE发生率总结

RATIONALE-303研究：鳞癌亚组数据更新，OS曲线在早期已分开、无交叉，可观察到早期生存获益

结果：

本研究共有248例鳞状NSCLC患者被入组至替雷利珠单抗组，122例入组至多西他赛组。截至2020年8月10日，替雷利珠单抗组中位随访时间为19.0个月（95%CI，17.5-20.9），多西他赛组中位随访时间为19.3个月（95%CI，14.4-21.0），两组患者基线特征均衡，与总ITT人群相近（表3）。

表3 患者基线特征（鳞癌ITT分析集）

针对鳞状NSCLC患者的亚组分析显示，与多西他赛相比，替雷利珠单抗延长了患者的OS（HR=0.58，95%CI，0.44-0.76，p<0.0001），两组的中位OS分别为16.0个月（95%CI，13.8-18.9）和11.3个月（95%CI，8.7-12.7）且两组的OS曲线在早期已分开、无交叉，可观察到早期生存获益（图5）。

图5 鳞癌ITT人群OS

与多西他赛相比，替雷利珠单抗组PFS有改善（HR=0.45，95%CI，0.34-0.58，p<0.0001）。替雷利珠单抗组中位PFS优于多西他赛组（6.2个月[95%CI，4.2-6.4] vs 2.3个月[95%CI，2.1-3.4])。替雷利珠单抗组12个月PFS率高于多西他赛治疗组（25.7% [95%CI，20.0-31.7]) vs 3.5% [95%Cl，1.0-9.0]）（图6）。

图6 鳞癌ITT人群PFS

此外，替雷利珠单抗组的ORR、疾病控制率（DCR）及DoR均优于多西他赛组（23.0% vs 4.1%，64.9% vs 37.7%，16.7个月vs 6.2个月）（图7）。

图7 鳞癌ITT人群疾病缓解情况

安全性数据如表4所示，与多西他赛组相比，替雷利珠单抗组≥3级TEAEs发生率更低（38.1% vs 79.5%)。≥3级TRAE发生率分别为14.2%和73.5%。替雷利珠单抗组最常见的TEAEs是肺炎（8.9%）（多西他赛组）；多西他赛组最常见的≥3级TEAEs是白细胞减少症（包括白细胞减少和白细胞计数下降）和脱发（分别为59.0%和34.2%)（表4）。

表4 鳞癌安全性分析人群TEAE发生率总结

结论：

与总体ITT人群一致，在含铂双药化疗方案后进展的晚期非鳞状和鳞状NSCLC患者中，替雷利珠单抗延长了OS，且具有良好的安全性。

参考文献：

1.  Caicun Zhou, Dingzhi Huang, Xinmin Yu, et al. Results from RATIONALE 303: A global Phase 3 study of tislelizumab vs docetaxel as second- or third-line therapy for patients with locally advanced or metastatic NSCLC. AACR 2021 CT039.

2.  Ying Cheng, Dingzhi Huang, Zhiyong Ma, et al. Tislelizumab versus docetaxel in patients with previously treated advanced non-squamous (non-sq) non-small cell lung cancer (NSCLC): Subanalysis from the RATIONALE-303 Phase 3 randomized clinical study. AACR 2022 CT553.

3.  Jie Wang, Zhiyong Ma, Dingzhi Huang, et al. Tislelizumab versus docetaxel in patients with previously treated advanced squamous (sq) non-small cell lung cancer (NSCLC): Subanalysis from Phase 3 RATIONALE-303 randomized clinical study. AACR 2022 CT554.