周清华教授：NSCLC术后辅助免疫治疗的觉醒时代！

肺癌一直是抗肿瘤治疗的重大挑战之一，2004年以前，手术、化疗、放疗等是肺癌特别是可切除肺癌的主要治疗方式。据统计，占肺癌85%左右的非小细胞肺癌（NSCLC）中仅有30%-40%适合于外科手术切除。术后辅助治疗可以预防疾病复发，然而，辅助化疗仅可改善5%的NSCLC的5年总生存（OS）率¹。2022年，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗成为NSCLC术后辅助疗法新选择，多项研究结果陆续发布。对此，医脉通诚邀四川大学华西医院肺癌中心学术主任/肺癌研究所所长周清华教授进行专访，就可切除或适合外科切除的NSCLC患者未被满足的临床需求为话题，剖析KEYNOTE-091研究的设计与结果，展望ICIs应用于NSCLC辅助治疗的未来。

逐光而行——术后复发转移仍是IB-IIIA期NSCLC的重大难题

周清华教授表示，术后复发转移仍然是肺癌面临的重大难题，对于早中期和局部晚期（I-III 期）的NSCLC，分期越晚，复发转移的风险越高。当患者分期为I期时，通过手术治疗，五年生存率可以达到90%²，局部复发率和远处复发率相近，各占5%左右；分期为IIB期-IIIA期时，局部复发率为12%-15%，而远处复发率则达到40%-60%³。因此II-IIIA期和部分特定IB期肺癌患者被推荐术后给予辅助治疗⁴，特定IB期肺癌人群是指肿瘤癌周微血管有癌栓、微小残留病灶（MRD）阳性、循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性、支气管端淋巴管或静脉中的癌栓、肿瘤累及脏层胸膜、肿瘤大小＞4cm的低分化肺癌或混合型肺癌等具有高复发转移风险人群。周清华教授认为，术后辅助治疗可以消灭无法检测到的可能存在于淋巴结、血管或淋巴管中的残余“微转移”肿瘤细胞，从而延缓或减少术后的复发转移，延长术后无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），同时也提高了患者的生活质量。这对于可手术的IB-IIIA期NSCLC患者具有重要意义。

向阳而生——不论PD-L1表达水平，KEYNOTE-091研究的NSCLC全人群DFS获益

谈到免疫治疗，周清华教授早在2015年初就开始在临床中使用PD-1单抗，他认为免疫治疗是NSCLC领域里程碑式的突破，为患者带来了新选择和治疗希望。ICIs在术后辅助治疗中的进展也不容小觑，KEYNOTE-091研究作为全球第二个NSCLC术后辅助免疫治疗的大型III期研究，中期分析结果于当地时间2022年3月17日在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）线上全体会议（Virtual Plenary）上公布。

KEYNOTE-091是一项随机对照、三盲、III期临床试验，主要评估帕博利珠单抗 vs 安慰剂联合或不联合辅助化疗作为手术切除（肺叶切除术或肺切除术）后IB-IIIA期NSCLC患者辅助疗法的疗效和安全性差异。研究的主要终点是总体人群和PD-L1高表达（TPS≥50%）人群的无病生存期（DFS），研究的次要终点包括OS、肺癌特异性生存期（LCSS，从随机化到死亡日期的时间）。研究共招募1177例患者，按1:1随机分组，分别接受帕博利珠单抗(每3周1次200mg，iv，一年最多18次）或安慰剂。该研究于2013年-2014年开始设计，2015年开始实施。在当时，靶向治疗还没有用于术后辅助治疗且ICIs也是刚刚上市，足以见得该研究的前瞻性，研究不仅采用了随机、三盲的方法，而且选择了双重主要终点。治疗方案、统计学、入组人群等综合因素也考虑得比较全面和科学。历时7年，研究终于有了结果。

ESMO Virtual Plenary会议上公布该研究达到双重主要终点之一。在全人群中，无论PD-L1表达水平，帕博利珠单抗与安慰剂比较显著改善了DFS（53.6个月 vs 42.0 个月；HR:0.76；95% CI:0.63-0.91；P=0.0014）；对于PD-L1高表达人群（TPS≥50%），按照预定的统计分析方法，该终点指标尚未达到统计学意义上的显著性差异。亚组分析也非常有趣，可以为更多探索性研究或真实研究提供思路和参考。

图1 全人群DFS比较

图2 PD-L1高表达人群（TPS≥50%）DFS比较

图3 总人群的DFS亚组分析（引自 ESMO Virtual Plenary）

该结果再次证明免疫治疗用于NSCLC辅助治疗是有效的，可以显著延长NSCLC术后DFS，为需要术后辅助的患者提供更多治疗选择，也为未来术后辅助免疫治疗的更多探索奠定了基础。

心有暖阳——免疫治疗在NSCLC领域方兴未艾

随着更多NSCLC辅助免疫治疗研究的开展与深入，未来辅助治疗是否有探索“去化疗”的可能性呢？周清华教授认为免疫治疗不能完全取代化疗，免疫治疗不是所有人群都有效，比如在驱动基因阳性的NSCLC和混合型肺癌中的免疫治疗效果并不好。因此还是要选择个体化方案进行治疗。如何让患者得到个体化治疗并达到更大获益呢？基于分子分型和临床分期的MDT治疗就显得尤为重要，同时需要加强患者教育，让更多患者了解并接受术后辅助免疫治疗的临床获益。

最后，KEYNOTE-091研究为后续临床研究的开展也提供了一些启示。目前免疫治疗从晚期一线治疗逐渐走向早中期的术后辅助治疗和新辅助治疗，使得肺癌MDT治疗模式和组合越来越丰富。免疫治疗单药或联合化疗已逐步在NSCLC的晚期一线治疗、术后辅助治疗、新辅助治疗中应用，未来免疫治疗可能会与放疗、抗血管生成治疗等开展多模式联合，给NSCLC患者带来新选择。

参考文献

1. 舒春露,朱大兴,周清华. 非小细胞肺癌新辅助免疫治疗生物标志物研究进展[J].     中国肺癌杂志,2022,25(02):130-136.

2. 刘颖,赖敏. 早期肺癌影像学诊断研究进展[J]. 影像研究与医学应用,2019,3(01):4-5.

3. 刘显平,李晓,杨帆.非小细胞肺癌根治性切除术后复发转移模式研究进展[J].中国肺癌杂志,2022,25(1):26-33.

4. Wu, Y.L., Tsuboi, M., He, J.,et al.Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med . 2020 Oct 29;383(18):1711-1723.