2021 CCO | 徐兵河院士：2021年乳腺癌内科临床研究年度回顾

编辑：小园XY

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乳腺癌全球发病率（2020年新增226万例）已超过肺癌，位居第一。乳腺癌在中国的发病率居恶性肿瘤之首，2020年新增42万例。近年来，随着CDK4/6抑制剂和HER2靶向治疗以及免疫治疗的发展，晚期乳腺癌的预后得到了较大改善，研究者们不断开发新型药物和开展相关临床研究，以期进一步改善患者生存。2021 CCO会议期间，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士回顾和解读了2021年乳腺癌内科领域重要的临床研究进展，徐兵河院士指出，2021年度有多项来自中国学者的重磅研究。

徐兵河 院士

中国工程院院士、肿瘤内科专家

北京协和医学院长聘教授，博士生导师

曾任中国医学科学院肿瘤医院大内科主任

现任国家新药（抗肿瘤）临床研完中心主任

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员

国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员

中国医师协会内科医师分会副会长

北京乳腺病防治学会理事长

以第一完成人获国家科技进步二等奖、全国创新争先奖、何梁何利基金科学与技术进步奖等奖项。

乳腺癌临床研究年度回顾——HR+乳腺癌

PALOMA-4研究由徐兵河教授牵头开展，旨在探索哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑用于全亚裔人群的疗效。研究纳入局部复发或转移性ER+/HER2-绝经后亚洲女性患者。入组患者既往未接受CDK4/6抑制剂，非甾体芳香化酶抑制剂（AI）（新）辅助治疗中或结束12个月内未出现进展或复发。患者随机分配接受哌柏西利+来曲唑或安慰剂+来曲唑治疗。主要终点为无进展生存期（PFS）。

2021年ESMO大会上公布的结果显示，试验组和对照组的中位PFS分别为21.5个月和13.9个月（HR=0.677，P=0.0012）。徐院士指出，该研究是CDK4/6抑制剂在亚洲人群中取得结果的首个III期研究。

DAWNA-1研究也是由徐兵河教授牵头，是一项探索中国原研CDK4/6抑制剂达尔西利对比安慰剂+氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展HR+/HER2-晚期患者的III期研究。复发或晚期阶段接受过≤1线化疗患者允许入组，入组患者按2:1比例随机分配接受达尔西利+氟维司群或安慰剂+氟维司群。主要终点为PFS。

结果显示，试验组中，既往接受化疗患者占比27%，绝经前或围绝经期患者占比44%，更符合中国人群实际情况，达尔西利组和对照组的中位PFS分别为15.7个月和7.2个月（HR=0.42，P＜0.0001）。不良事件方面，达尔西利组主要是中性粒细胞减少，但无粒细胞减少性发热，3级或以上事件中位持续时间为3天，达尔西利组非血液学毒性较轻且单一，总体耐受性较好。

该研究结果被纳入2021年ASCO口头报告，并受邀在2021年11月发表于Nature Medicine杂志（IF：53.44）。

第三项III期研究也是由徐兵河教授牵头开展，旨在评估HDAC抑制剂恩替诺特+依西美坦对比安慰剂+依西美坦用于既往内分泌治疗进展（二线治疗）绝经前或后、HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效。主要终点为PFS，结果显示，与安慰剂（3.72个月）相比，恩替诺特可明显改善PFS（6.32个月）（HR=0.74，P=0.021）。OS尚未达到，但初步结果显示，OS有延长趋势。该研究在2021 SABCS大会口头报告公布后，引起了国际同行的强烈关注。

对于绝经后患者，依维莫司+来曲唑已显示出良好疗效，但该联合疗法在绝经前患者中的疗效仍不明确，徐兵河教授牵头开展了一项II期多中心研究，旨在评估依维莫司+来曲唑一线治疗绝经前HR+晚期患者的疗效。结果显示，依维莫司+来曲唑对比来曲唑可明显患者PFS，试验组和对照组的中位PFS分别为19.42个月和12.91个月（HR=0.638）。此外，研究首次证实，来曲唑治疗进展后加用依维莫司可克服来曲唑耐药，中位PFS达到5.5个月。该研究结果于2021年发表于JAMA Oncology杂志。

对于HR+/HER2+转移性乳腺癌，靶向治疗+化疗对比靶向治疗+内分泌治疗的疗效未知，中山大学肿瘤医院开展了SYSUCC-002研究，旨在对比这两种疗法的疗效。研究纳入HR+HER2+转移性乳腺癌患者，无疾病间期＞12个月，入组患者按2:1比例随机分配至内分泌治疗组和化疗组。结果显示，曲妥珠单抗+内分泌治疗非劣效于曲妥珠单抗+化疗，联合化疗组的不良事件更高。该研究为HR+/HER2+患者提供了新的治疗选择。
CDK4/6抑制剂耐药的后续用药选择主要取决于既往治疗和基因检测结果，最常见的治疗选择包括PI3K抑制剂、HDAC抑制剂、mTOR抑制剂和化疗等，基因检测指导的治疗可真正实现个体化精准治疗，可使患者获得更好的生存。

HR+乳腺癌年度进展小结

CDK4/6抑制剂：达尔西利III期研究、哌柏西利亚裔人群的数据等一系列CDK4/6抑制剂研究数据的公布为中国HR+乳腺癌患者提供了更多的选择。

CDK4/6抑制剂进展后的治疗：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗给患者带来了诸多获益，但疾病进展后的治疗方案却无定数，根据基因检测PIK3CA的突变状态可选不同方案。

HR+/HER2+乳腺癌的治疗：Sysucc-002 研究结果显示在曲妥珠单抗+内分泌治疗 PFS 获益情况下，毒副反应更少。后续期待该研究的 ORR、OS数据，未来或可改变临床决策和指南。

乳腺癌临床研究年度回顾——HER2+乳腺癌

2021 SABCS大会上，复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授牵头开展的III期PHEDRA研究公布结果，该研究旨在评估吡咯替尼或安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛用于HER2+早期乳腺癌或局部晚期乳腺癌新辅助治疗的疗效，主要终点是总病理完全缓解（tpCR）。结果显示，试验组和对照组的tpCR分别为41%和22%，ORR分别为91.6%和81.9%。

2021 SABCS大会上，徐兵河教授牵头开展的PHOEBE研究公布OS更新结果。中位随访33.2个月结果显示，在曲妥珠单抗和化疗进展的HER2+转移性乳腺癌患者中，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，吡咯替尼联合卡培他滨显示出具有统计学意义的OS改善，试验组和对照组的中位OS分别为未达到和26.9个月（HR=0.69，P=0.02），2年OS率分别为66.6%和58.8%，两组的中位PFS分别为12.5个月和5.6个月（HR=0.48) 。

DESTINEY-Breast03研究是T-DXd的首项随机III期临床研究，该研究旨在评估T-DXd对比T-DM1用于HER2+转移性乳腺癌二线治疗的疗效，主要终点为PFS，截至2021年5月21日，中位随访时间为15.9个月，与T-DM1相比，T-DXd可明显延长患者PFS，T-DXd和T-DM1组患者的中位PFS分别为未达到和6.8个月（HR=0.28），两组的ORR分别为79.7%和34.2%。此外，亚组分析显示，无论患者基线时是否有脑转移，T-DXd组的疗效均更佳，在脑转移亚组中，T-DXd和T-DM1组的中位PFS分别为15个月和3个月（HR=0.25）。

前瞻性PERMEATE研究旨在探索吡咯替尼在脑转移患者中疗效，研究纳入78例HER2+转移性乳腺癌患者，既往未接受过HER2靶向治疗，研究分别为两个队列，A队列为未经局部放疗的脑转移患者，B队列为局部放疗后再次进展的脑转移患者。主要终点为中枢神经系统（CNS）ORR。2021年ASCO大会上公布的结果显示，A队列患者的PFS为11.3个月，CNS-ORR为74.6%，有8例患者达到完全缓解（CR），吡咯替尼可延缓患者接受脑部放疗时间。队列B患者的CNS-ORR达到42.1%。该结果已被Lance Oncology杂志收录，即将发表。

HER2+乳腺癌年度进展小结

抗体靶向药物：T-Dxd疗效优异，多个指南将其推荐为HER2+ MBC患者新的二线治疗标准。

多个ADC药物研究正在进行中，期待国产ADC药物能有新的突破。

小分子TKI：PHEDRA研究结果显示，吡咯替尼＋曲妥珠单抗新辅助治疗疗效优于单用曲妥珠单抗。

吡咯替尼能够延长HER2+晚期患者OS。

靶向HER2 TKI对活动性脑转移疗效显著。

乳腺癌临床研究年度回顾——三阴性乳腺癌

III期OlympiAD研究探索了奥拉帕利对比化疗用于BRCA突变晚期乳腺癌的疗效，2017年研究结果发表于NEJM杂志。而III期OlympiA研究探索了奥拉帕利辅助治疗用于胚系BRCA1/2早期高复发风险HER2阴性II/III期乳腺癌或新辅助化疗期间未达到pCR患者的疗效，该研究的结果发表于2021年NEJM杂志。

OlympiA研究中患者接受新辅助或辅助治疗后，被随机分配接受奥拉帕利或安慰剂治疗。主要终点为无浸润性疾病生存期（IDFS），结果显示，奥拉帕利组和安慰剂组的3年IDFS率分别为85.9%和77.1%（HR=0.58，P＜0.0001），3年无远处转移生存（DDFS）率也显著提升，绝对获益为7.1%。试验组的OS表现出获益趋势，3年OS差异未达到显著水平。

KEYNOTE-522研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验，旨在早期TNBC患者中，评估新辅助化疗联合帕博利珠单抗（术后接受帕博利珠单抗辅助治疗）与单纯新辅助化疗（术后接受安慰剂辅助治疗）的疗效及安全性。主要终点为无事件生存期（EFS），2021年SABCS大会上的结果显示，中位随访39.1个月时，3年EFS率分别为84.5%和76.8%（HR=0.63，P=0.00031）。

KEYNOTE-355研究探索了帕博利珠单抗+化疗对比安慰剂+化疗用于三阴性乳腺癌的疗效，主要终点为PD-L1 CPS≥10、CPS≥1和ITT人群的PFS，PD-L1 CPS≥10、CPS≥1和ITT人群的OS。最终分析发现，PD-L1 CPS≥10患者中，中位OS分别为23个月和16.1个月，中位PFS分别为9.7个月和5.6个月。研究结果支持，帕博利珠单抗+化疗可作为PD-L1 CPS≥10局部复发或转移性三阴性患者的新的标准治疗方案。

TNBC免疫联合治疗的转化研究

乳腺癌中，PD-L1联合不同药物的疗效不确切，三阴性乳腺癌领域仍需要更多转化研究。徐兵河教授团队开展的一项研究显示，紫杉醇选择性地损伤潜在的肿瘤反应性T细胞和DC细胞，损害抗肿瘤免疫，从而阿替利珠单抗联合治疗的疗效。肿瘤反应性T 细胞＋B细胞可以预测免疫联合治疗的疗效。联合治疗有效组可见滤泡 B 细胞、淋巴组织诱导细胞、CXCL13+T细胞和cDC1细胞扩增，表明它们在抗肿瘤免疫中的重要性。该研究2021年发表于Cancer Cell杂志。

III期验证性ASCENT研究探索了戈沙妥珠单抗（靶向Trop-2的抗体偶联药物）对比化疗用于转移性三阴性乳腺癌的疗效，结果显示，与化疗相比，戈沙妥珠单抗可显著改善患者中位PFS，两组的中位PFS分别为5.6个月和1.7个月（HR=0.41；P < 0.0001），中位OS分别为12.1个月和6.7个月（HR=0.48，P＜0.0001）。该研究为三阴性乳腺癌的后线治疗提供了有效的治疗药物。

FUTURE-C-Plus研究是由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队开展的II期研究，旨在评估法米替尼+卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇在CD8阳性晚期TNBC患者中的疗效。该研究结果在2021 SABCS大会上公布，并于今年发表于Clinical Cancer Research杂志，最新结果显示，中位随访17个月时，ORR为81.3%（是目前转移性三阴性乳腺癌一线治疗中最高的ORR），疾病控制率达95.8%，12个月OS率和18个月OS率分别为82.6%和54.4%。期待能开展大规模的临床研究，以进一步验证疗效。

转移性三阴性乳腺癌治疗路线图（2021年）

三阴性乳腺癌年度进展小结

PARP抑制剂进展：对胚系突变的高危患者，奥拉帕利辅助治疗能改善患者生存。

免疫治疗：PD-1抑制剂联合化疗能改善改善早期和晚期三阴性乳腺癌患者的生存。

Trop-2 ADC：ASCENT研究首次证实Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗可显著改善多线治疗耐药转移性患者的PFS和OS， 多个ADC药物的疗效也正在探索中。