世界AML日 | 吴德沛教授：解读精准靶向治疗R/R AML新趋势

急性髓系白血病（AML）是成人最常见的白血病类型，以往病死率极高。随着医学研究的不断深入，近年来，AML的治疗得到飞速发展。然而，复发或难治性（R/R）AML患者的治疗仍面临巨大挑战。FLT3突变是AML中最常见的基因突变之一，严重影响患者预后。以新一代FLT3抑制剂——吉瑞替尼为代表的用于治疗FLT3突变R/R AML患者的精准靶向药物，使得R/R AML患者的生存得到显著提升。因而，探究此类药物在精准靶向治疗时代背景下扮演的角色具有划时代意义。值此世界AML日之际，本文将解读R/R AML精准靶向治疗的发展新趋势，助力中国AML诊疗发展，以期更多AML患者获益！

吴德沛 教授

主任医师、教授、博士生导师

苏州大学附属第一医院血液科主任

国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任

江苏省血液研究所副所长

苏州大学临床医学研究院副院长

苏州大学造血干细胞移植研究所所长

第十三届全国政协委员

中华医学会血液学分会主任委员

中华医学会内科学分会常务委员

中国医师协会血液科医师分会副会长

极往知来：R/R AML治疗面临挑战，治疗效果亟待改善

AML以遗传和临床高度异质性及高死亡率为特征1，据2021年美国国立癌症研究所监测、流行病学及结果数据库（SEER）精确估计，AML新发病例20，240例，死亡病例为11，400例2，且发病率与死亡率呈逐年上升趋势3。而我国AML的发病率约为2.57/10万人，死亡率约为每年1.57/10万人4，发病率与死亡率居高不下。

自20世纪70年代以来，“7+3”（阿糖胞苷，d1-7+柔红霉素，d1-3）强化诱导方案正式进入AML领域，成为AML一线标准诱导方案1。然而，R/R AML仍缺乏标准治疗方案，患者预后差，治疗面临巨大挑战5。对于大多数R/R AML患者，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是唯一的治愈手段，而R/R AML患者HSCT 4年生存率仅为20-35%5。在HSCT之前达到完全缓解（CR）的患者具有更有利的结局5。R/R AML治疗应助力实现CR，为HSCT创造条件。

开拓创新：FLT3抑制剂助力AML治疗，精准靶向治疗扬帆起航

随着二代测序技术的出现以及新的基因突变不断被发掘，AML的治疗发生了翻天覆地的变化，各类靶向药物的研发逐渐推向临床1。但R/R AML治疗仍然最具挑战，亟待新的治疗策略5。

FLT3突变是AML预后不良独立危险因素

AML患者存在多种基因突变，如FLT3、NPM1、IDH1/2等，其中FLT3基因尤为重要。FLT3是编码FLT3受体酪氨酸激酶的基因6，通过与其配体结合，在早期造血过程中促进造血细胞的增殖和分化发挥重要作用。FLT3基因突变导致FLT3受体酪氨酸激酶的自身磷酸化，持续激活了细胞增殖的信号转导通路并且抑制了细胞凋亡，可导致造血过程中未成熟细胞的恶性增殖，而发生恶性血液疾病1。

FLT3基因突变是AML患者中最常见的遗传改变之一7，最常见的FLT3突变是受体近膜域的内部串联重复（ITD），突变频率为30%；其次是酪氨酸激酶域（TKD）的点突变，突变频率为7%8。与无突变患者相比，FLT3突变R/R AML患者的预后普遍较差：一项纳入109例FLT3突变患者和221例无突变患者的研究，比较了1995-2004年MD安德森肿瘤中心治疗的FLT3突变R/R AML患者的数据，结果显示，两组中位OS分别为32周 vs 72周（p <0.001）10（图1）。 

图1 R/R AML患者的OS

美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2022.v1）、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南2021和中国成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）诊疗指南（2021年版）均指出，FLT3突变影响预后，且FLT3-ITD高突变（等位基因比例≥0.5）与预后不良相关11-13。
由于FLT3突变是蛋白质编码区中最常见的基因突变，并且与预后不良有关，因此FLT3是AML精准靶向治疗的重要靶点之一7。

FLT3抑制剂开拓FLT3突变AML患者精准靶向治疗新格局

随着FLT3等AML精准靶向治疗的重要靶点的发现，FLT3抑制剂等精准靶向药物为FLT3突变AML患者带来曙光（图2）。第一代FLT3抑制剂包括Lestaurtinib、舒尼替尼、Midostaurin等。近几年，Quizartinib、吉瑞替尼、Crenolanib等更具选择性和有效性的第二代FLT3抑制剂已进入临床试验，并表现出显著的治疗效果。与第一代抑制剂相比，第二代FLT3抑制剂选择性靶向抑制FLT3，疗效更好，特异性更强。

图2 FLT3抑制剂发展史

中国唯一获批用于R/R AML治疗的FLT3抑制剂

早在2018年美国就已批准第二代FLT3抑制剂吉瑞替尼用于治疗FLT3突变的R/R AML患者，使FLT3突变R/R AML的治疗取得了突破性进展。吉瑞替尼是一种新型、高选择性、口服FLT3抑制剂，通过与FLT3激酶域活性构象和非活性构想同时结合，高选择性地抑制FLT3-ITD和FLT3-TKD突变，抑制FLT3受体信号传导，致使AML细胞生长受到抑制，细胞增殖减少并诱导其凋亡（图3）。除了高选择性地抑制FLT3-ITD和FLT3-TKD突变外，吉瑞替尼还显示出对受体酪氨酸激酶AXL的抑制活性7。AXL在包括AML在内的恶性细胞中被上调和激活，据报道其高表达与预后不良有关7。

图3 吉瑞替尼作用机制

由于其独特的作用机制，吉瑞替尼单药治疗FLT3突变R/R AML患者显示出积极疗效和令人满意的安全性14。ADMIRAL研究是一项国际、多中心、开放性Ⅲ期随机临床研究，纳入371例≥18岁的FLT3突变R/R AML患者，比较了吉瑞替尼 vs 挽救性化疗治疗FLT3突变R/R AML患者的疗效15。结果显示，与挽救性化疗相比，吉瑞替尼组的中位OS显著延长（9.3个月 vs 5.6个月，p <0.001）（图4），且无论既往是否使用FLT3抑制剂，FLT3突变患者应用吉瑞替尼均能获益（图5）；吉瑞替尼组的无事件生存期（EFS）显著延长（2.3个月 vs 0.7个月，p <0.001）；吉瑞替尼组 vs 化疗组的完全缓解（CR）率为21.1% vs 10.5%，完全缓解和伴部分血液学恢复的完全缓解（CR/CRh）率为34% vs 15.3%，总缓解（ORR）率为67.6% vs 25.8%；与化疗组相比，吉瑞替尼治疗组在治疗后首30天内并未表现出更强毒性。此外，对于诱导缓解后未继续接受造血干细胞移植的患者，接受吉瑞替尼治疗和挽救化疗的中位OS分别为8.3个月 vs 5.3个月，这与所有患者的中位OS基本相似；HSCT后继续口服吉瑞替尼维持治疗患者的中位OS为16.2个月，而移植后不接受吉瑞替尼维持治疗的患者中位OS为8.4个月，提示接受HSCT的患者口服吉瑞替尼维持治疗能够显著延长生存周期。

图4 吉瑞替尼 vs 挽救性化疗R/R AML患者的中位OS

图5 FLT3突变患者应用吉瑞替尼的OS亚组分析

基于吉瑞替尼OS和缓解率的显著改善，中国国家药品监督管理局（NMPA）于2021年批准其用于治疗伴FLT3突变R/R AML患者，标志着中国FLT3突变R/R AML患者迎来首个靶向治疗药物，开创了FLT3突变R/R AML中国精准靶向治疗新时代，且其被欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南16、NCCN指南（2022.v1）11、CSCO指南202112和中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南（2021年版）17等国内外权威指南一致推荐为治疗FLT3突变R/R AML患者的首选。

方兴未艾：吉瑞替尼惠及中国患者，开启中国精准靶向治疗新时代

吉瑞替尼不仅在单药治疗FLT3突变R/R AML中表现出优异疗效，其联合阿扎胞苷+维奈克拉治疗不适合强诱导化疗的FLT3突变R/R AML复合CR率也高达67%18，联合维奈克拉治疗既往接受过大量治疗的FLT3突变AML改良复合CR率高达83.8%19。此外，吉瑞替尼与标准化疗、阿扎胞苷、维奈克拉等联合治疗初诊AML患者也取得了良好的疗效20-22。

在中国上市一年来，吉瑞替尼填补了FLT3突变R/R AML中国患者未被满足的医疗需求，使诸多FLT3突变R/R AML中国患者获益。值此世界AML日之际，期待吉瑞替尼应用于诱导治疗、巩固治疗、维持治疗，进一步改善AML患者的生存和预后，以惠及更多AML患者！

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