应志涛教授：血液肿瘤领域中抗体药物偶联物的研究进展 | 2021中国肿瘤学大会

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从1910年德国免疫学家保罗埃尔利希首次提出抗体药物偶联物（ADC）的设想，至如今众多ADC药物获批上市的百年间，ADC药物在血液肿瘤领域已经占有了举足轻重的地位。与传统细胞毒性药物相比，ADC药物的细胞毒性药物成分通过连接子与单抗结合，提高了ADC药物的肿瘤特异性，减低了其对正常组织细胞的毒性。而且ADC药物能靶向且足量地递送药物至表达相应抗原的肿瘤细胞，从而扩展了治疗窗。那么，目前ADC药物的临床试验进展如何呢？在2022年4月14-17日线上举办的2021中国肿瘤学大会（CCO）上，应志涛教授以“血液肿瘤领域中抗体药物偶联物的研究进展”为题，重点介绍了几类ADC药物临床试验的结果和进展。

维布妥昔单抗

维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，BV）是CD30单抗结合细胞毒性药物—甲基澳瑞他汀E（MMAE）的ADC药物。该药物能够与表达CD30的霍奇金淋巴瘤（HL）R-S细胞结合，在溶酶体蛋白酶的作用下，释放MMAE，促使R-S细胞死亡。BV在FDA获批的重要临床研究包括SG35-0003单臂研究、SG35-0004单臂研究、ECHELON-1研究和ECHELON-2研究等，上述研究证明了BV能够提高多种类型淋巴瘤患者的缓解率和生存期。此外，安全性分析表明，BV治疗中最常见的不良反应为周围神经病、恶心、疲劳、腹泻、中性粒细胞减少，其中最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少。

应志涛教授接着具体介绍了近年来BV相关临床试验的结果。2021年第63届美国血液学年会（ASH）报道了一项718例复发/难治经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者的研究果，对比单纯挽救性化疗组，BV联合挽救性化疗能明显改善患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；此外，2021 ASH大会还公布了另一项BV联合CHEP方案序贯BV巩固治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者疗效的结果，患者客观缓解率（ORR）达到91%，18个月PFS率和OS率分别为61%和89%，对于安全性结果，≥3级的不良事件为血液学毒性事件：中性粒细胞减少症（37.5%）、发热性中性粒细胞减少症（23%）、淋巴细胞减少症（21%）、贫血（19%）和血小板减少症（19%）。除了HL和PTCL，BV相关临床研究也在原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）中取得了进展。在第16届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）上，check-mate 436研究公布了BV联合纳武利尤单抗用于R/R PMBCL患者的研究结果，CR率达到37%，随访33.7个月时，中位PFS达到26个月，12和24个月时PFS率均为56%，中位OS未达到，12个月OS率为79%，24个月OS率为76%。

应志涛教授总结道，上述临床试验结果表明BV在cHL、PTCL和PMBCL患者中能够取得很好的疗效，且没有特殊不良事件的报道；≥3级的不良事件为血液学毒性事件，这是细胞毒性药物成分应用后无法避免的情况。

应志涛教授最后介绍了正在开展的BV相关临床研究，包括SGN35-032研究、PACIFIC研究、ECHELON-3研究和SGN35-027研究。目前，临床工作者对于BV在CD30低表达的淋巴瘤患者中的疗效存有疑问。所以对于SGN35-032研究，应志涛教授强调道，该研究探索了BV联合CHP方案治疗CD30表达低于10%的PTCL患者的疗效，该研究结果能够揭示CD30低表达的淋巴瘤患者对BV的反应情况。

Polatuzumab Vedotin

Polatuzumab Vedotin（Pola）是CD79单抗结合MMAE的ADC药物。该药物能够与表达CD79的B细胞结合，在溶酶体蛋白酶的作用下，释放MMAE，杀死表达CD79的B细胞。Pola获得FDA批准的重要注册研究是GO29365研究，该研究揭示了Pola+苯达莫司汀+利妥昔单抗（Pola+BR）用于复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者较好的疗效性和安全性。2022年Blood Advances杂志发表了GO29365研究进一步的随访数据，截止2020年7月，Pola+BR组患者的2年PFS率为28.4%，2年OS率为38.2%。在安全性分析中，周围神经病发生率较高，达到31.1%，但≥3级周围神经病仅有2%。从2022年进一步的随访结果来看，R/R DLBCL患者在接受Pola+BR方案后，能够显示出持久的获益，而且未有特殊不良事件的报道。

应志涛教授接着具体介绍了近年来Pola相关临床试验的研究结果。2021年中华医学杂志发表了Pola+BR方案用于R/R DLBCL患者国内的临床研究结果，包括河南省肿瘤医院和江苏省肿瘤医院等在内，多家国内临床医院参与了该研究。该研究结果表明，患者CR和部分缓解（PR）率可以达到80.9%，最常见的不良事件是血液学毒性事件和周围神经病。2022年新英格兰杂志发表了POLARIX研究的结果，该研究对比了Pola-R-CHP与R-CHOP方案在初治DLBCL患者中的疗效，结果表明与R-CHOP方案相比，Pola-R-CHP能显著改善患者的PFS，24个月时Pola-R-CHP组PFS率为76.7%，R-CHOP组为70.2%，两组间并无特殊不良事件的发生。2021美国临床肿瘤学年会（ASCO）公布了Pola联合来那度胺和利妥昔单抗（Pola+R2）治疗R/R DLBCL患者的结果，ORR达到39%，CR率达到29%。2021年ASH大会上公布了双特异性抗体Glofitamab联合Pola用于R/R DLBCL患者的部分研究数据，在42例可评估疗效且未终止治疗的患者中，CR+PR率可以达到79.6%，CR率达到51%；对于不良事件，42.4%患者发生了细胞因子释放综合征（CRS），≥3级CRS仅有1例，1例患者发生了免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。此外，2021年ASH大会还发布了双特异性抗体Mosunetuzumab联合Pola用于初治DLBCL和滤泡性淋巴瘤（FL）患者的临床研究结果，ORR为65%，CR率为48.3%；对于不良事件，CRS发生率为17.5%，无≥3级CRS事件，≥3级ICANS出现2例。

应志涛教授总结道，上述试验结果表明，Pola无论是联合BR还是R-CHP方案，在R/R DLBCL患者中均显示出显著疗效，且未出现特殊不良事件；此外，双特异性抗体联合Pola用于DLBCL患者显示出良好的疗效和安全性，虽然有CRS和ICANS的发生，但与CAR-T细胞疗法相比，发生率和级别较低。

Loncastuxima Tesirine

Loncastuxima Tesirine（Lonca）是CD19单抗结合细胞毒性药物—吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）的ADC药物。该药物获得FDA批准的主要注册研究是LOTIS-2研究，该研究评估了单药Lonca用于接受≥2线治疗R/R DLBCL患者的疗效和安全性，结果表明患者ORR为48.3%，CR率为24%，缓解持续时间（DOR）为10.3个月，中位PFS为4.9个月，中位OS为9.9个月，无特殊不良事件的报道。在2021年ASCO会议上，更新了LOTIS-2研究数据，结果表明在不同的亚组分析中，Lonca能够为≥2线治疗的R/R DLBCL患者带来持续的生存获益。63届ASH大会上，公布了LOTIS-3研究的中期分析结果，该研究评估了Lonca联合伊布替尼治疗R/R DLBCL患者的疗效性和安全性，结果表明患者ORR为57.1%，CR率为34.3%，未有特殊不良事件报道。

应志涛教授总结道，Lonca于2021年获批于FDA，该药物大部分临床试验正在进行中，如LOTIS-5研究。从LOTIS-2和LOTIS-3研究中，我们可以看到Lonca对于R/R DLCBL患者显示出了令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性，希望未来的研究能对该药物的临床使用，提供进一步的数据支持。

总结

在血液系统恶性肿瘤的治疗探索中，继细胞免疫治疗和双特异性抗体后，ADC药物是第三个热门领域。ADC药物单药或联合传统化疗方案，为淋巴瘤、骨髓瘤、白血病患者带来了新的希望。此外，包括ADC药物联合双特异性抗体在内，新的ADC药物联合方案也在积极探索中，有望为ADC药物临床应用提供进一步的数据支持。

应志涛 教授

北京大学肿瘤医院医学博士、主任医师

中国抗癌协会血液肿瘤委员会青年委员

中国老年血液学淋巴瘤学组委员

中华医学会肿瘤学分会青年委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员

中国老年保健协会药物临床研究与评价专业委员会委员

2009年毕业于北京大学医学部，获得肿瘤学博士学位

2009年开始于北京大学肿瘤医院淋巴瘤科工作至今

主要研究方向为淋巴瘤规范化诊断与治疗