降Lp(a)，药物治疗知多少？

脂蛋白a [Lp(a)]是从血浆中分离出的一种蛋白脂质复合体颗粒，现在越来越多的证据表明其是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的危险因素和潜在治疗靶点。近日，Heart发表的综述对Lp(a)致动脉粥样硬化的主要病理生理机制、治疗药物、测量等进行了汇总。

Lp(a)的致动脉粥样硬化作用

1.什么是Lp(a)？

Lp(a)是一种在肝脏中产生的致动脉粥样硬化的脂蛋白，其由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒组成，其中ApoB100与一个大分子脂蛋白Apo(a)以二硫键共价结合。

资料显示，脂蛋白受体、清道夫受体、纤溶酶原受体、Toll样受体和凝集素受体与Lp(a) 清除有关，如图2。然而，这些受体在Lp(a)病理生理学和治疗靶点中的相对作用尚不清楚。

图1 Lp(a)受体

2.Lp(a)的致病机制

Lp(a)具有三大致病机制：①促动脉粥样硬化机制；②促炎机制；③促血栓形成机制，如图2。

图3 Lp(a)主要的致病机制

如何降低Lp(a)水平？

鉴于越来越多的证据支持Lp(a)的促动脉粥样硬化作用，其已成为潜在的治疗靶点。然而，目前尚无批准用于降低Lp(a)水平的药物，生活方式对其也几乎没有影响。

表1 降脂药物对Lp(a)水平的影响

1.他汀类药物

他汀类药物是高胆固醇血症治疗的一线用药，但其对Lp(a)的影响尚存争议。

有研究显示，他汀类药物在降低Lp(a)水平方面可能无效，甚至有负面影响。

荟萃分析显示，服用他汀12周至2年后，Lp(a)水平增加8.5%-19.6%。目前，尚未明确该发现的机制及临床影响。

2.依折麦布

依折麦布可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平和心血管风险，但似乎对Lp(a)没有影响。

3.烟酸

烟酸可显著降低Lp(a)水平12%。研究发现，烟酸拉罗匹仑（laropiprant）降低Lp(a)的幅度与apo(a)亚型的大小和Lp(a)的基线水平相关。然而，拉罗匹仑降低Lp(a)后，并未发现显著的ASCVD风险降低。

4.PCSK9抑制剂

PCSK9抑制剂阿利西尤单抗和依洛尤单抗可将Lp(a)水平降低20%-30%，但事后分析显示，Lp(a)降低与ASCVD风险降低之间的关系取决于基线Lp(a)水平。

5.洛美他派

洛美他派（Lomitapide）是一种微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂，其可通过抑制MTP，减少肝脏中含apoB脂蛋白的产生。研究显示，洛美他派可显著降低Lp(a)水平，但其临床获益尚未明确。

6.激素疗法

雌激素/孕激素替代疗法可使Lp(a)水平降低约15%，但鉴于其有动脉粥样硬化性血栓风险，因此不能被视为一种治疗选择。

甲状腺激素类似物同样具有降低Lp(a)的疗效，虽然尚无关于其对ASCVD影响的数据，但高达43%的患者服用eprotirome。

7.阿司匹林

阿司匹林与Lp(a)降低20%有关；但其对Lp(a)水平的影响尚需进一步明确，且目前尚无针对高Lp(a)的适应证。

8.反义寡核苷酸或小干扰RNA

降低Lp(a)水平的新型治疗方法主要基于反义寡核苷酸（ASO）或小干扰RNA（siRNA）。

新型降胆固醇药物inclisiran是一种siRNA，其可使Lp(a)水平降低19%-22%。

米泊美生（Mipomersen）是一种抑制apoB mRNA的ASO，其可降低所有含有apoB100的脂蛋白水平，包括Lp(a)。研究显示，米泊美生可使Lp(a)平均降低26.4%，但缺乏证据支持其治疗的心血管获益。

AKCEA-APO(a)-LRx是作用于肝脏的apoA mRNA。一项2期多中心随机安慰剂对照试验显示，所有接受AKCEA-APO(a)-LRx的受试者在6个月时的Lp(a)水平均降低。其最常见的不良事件为注射部位反应（26%）；未报告因肝功能、肾毒性作用或出血风险引起的安全问题。 

目前有一项3期研究[Lp(a) HORIZONS] 正在评估Pelacarsen降低Lp(a)对心血管疾病患者主要心血管事件的影响。

此外，Olpasiran和SLN360是目前正在研发的降Lp(a)药物，两者均为siRNA疗法，但关于这些药物疗效的可用数据较少（降低Lp(a)水平达90%以上），且主要来自动物模型试验。

9.脂蛋白单采术

在选定患者中，可应用脂蛋白单采术来降低Lp(a)水平。单次治疗可使Lp(a)水平降低约68%，且常规进行脂蛋白单采术可降低ASCVD事件的年平均发生率。

然而，脂蛋白单采术的临床获益取决于Lp(a)降低、LDL-C降低，还是可影响心血管风险的其他成分尚未明确。

Lp(a)水平的测量

1.如何测量Lp(a)水平？

目前，尚无明确方法可作为确定Lp(a)水平的参考。大多数可用方法均有较大的apo(a)尺寸依赖性。

此外，通过不同实验方法测得的Lp(a)值可能为摩尔（nmol/L）或质量浓度（mg/dL），因此对Lp(a)的解释具有一定的挑战性，如表2。

表2 Lp(a)测量和报告解释的挑战性

2.何时测量Lp(a)水平？

在表3给出的情况下，建议进行Lp(a)测量，以改善特定临床环境下的ASCVD风险。

表3 多个学会推荐的可进行Lp(a)测量的情况

结语

进行Lp(a)评估或有助于识别ASCVD风险增加的患者，此类患者或可受益于其他风险因素的强化管理。因此，应提高临床医生对Lp(a)的认识。

深入了解Lp(a)在动脉粥样硬化形成中的作用机制，有助于通过降低Lp(a)水平，来达到降低ASCVD风险的治疗目标。

尽管目前可用的降脂策略对Lp(a)降低的作用不大（中性甚至负作用），但有效的降Lp(a)疗法仍在研发中。这些新型治疗方法或有助于降低残余风险和全球ASCVD负担。

医脉通编译自：Stefania Angela Di Fusco , Marcello Arca,  Pietro Scicchitano, et al. Lipoprotein(a): a risk factor for atherosclerosis and an emerging therapeutic target. Heart 2022; 0: 1-8. doi:10.1136/heartjnl-2021-320708.