干燥综合征相关抗体/补体这么多，你都知道吗？ | 临床必备

本文由作者授权医脉通发布，未经允许请勿转载。

作者：刘大吉 潍坊市益都中心医院风湿免疫科

陈湘磊 潍坊市益都中心医院血液科

干燥综合征(SS)是一种慢性炎症性全身性自身免疫性疾病。疾病范围从口眼干燥扩展到全身累及的腺外表现，SS可能与恶性肿瘤相关，特别是非霍奇金淋巴瘤。

SS患者表现出广泛的血清学特征：血细胞减少、高γ球蛋白血症、高红细胞沉降率、自身抗体、冷球蛋白和其他关键生物标志物。某些血清学结果与特定的临床特征高度相关，可作为预后指标。本文主要从血清学角度及分析SS的临床特点及预后的相关性。

自身抗体

抗SSA抗体和抗SSB抗体是原发性干燥综合征的标志抗体，存在于40%-80%的患者。具有抗SSA/SSB抗体的患者全身、血液学和免疫改变的患病率较高。在免疫学研究中，抗核抗体(ANA)最常见，而抗SSA抗体是特异的。此外，抗SSA抗体和抗SSB抗体可能在SS临床表现出现之前就存在于血清中。

IgM-RF、抗SSA抗体和抗SSB抗体与早期疾病发病有关，患者可表现为腺体功能障碍、完全性房室传导阻滞及其他腺外表现，也可引起B细胞激活的其他标志物出现。出现这些抗体的患者似乎也有更高的风险发展为高γ球蛋白血症、低补体血症和淋巴结病。

抗SSA抗体是腺外表现的最强预测因子。该抗体有助于诊断原发性干燥综合征（pSS）和帮助识别更多“活跃的”患者。然而，它与治疗应答的关系尚不清楚。

非特异性自身抗体

1.抗磷脂抗体

一些研究结果表明人类白细胞抗原（HLA）-DR2和HLA-DR3基因之间的相互作用可能参与了SS患者抗磷脂抗体的产生。抗磷脂抗体在约20-30%的pSS患者中发现，比系统性SS患者的百分比低。其中抗心磷脂抗体(aCL)是最常见的抗体，其次是狼疮抗凝物(LA)和抗β-2GP1抗体。pSS患者中抗磷脂抗体的存在与免疫性疾病，如甲状腺炎、原发性胆汁性肝硬化（PBC）和高γ球蛋白血症(特别是aCL)的高患病率有关，但与抗磷脂综合征无关。

2.冷球蛋白

冷球蛋白是在低温下可逆沉淀的单一或混合免疫球蛋白。II型和III型，称为混合冷球蛋白血症，与慢性炎症状态(如SS，患病率约为20%)和病毒感染(特别是HCV)有关。在这些疾病中，IgG总是多克隆的，IgM往往具有RF活性，可为单克隆(II型)或多克隆(III型)。IgA很少是多克隆。根据欧洲的研究，混合冷球蛋白血症II型(IgG多克隆+IgM-κ)是pSS中最常见的类型，其单克隆成分(IgA和IgG)在东方国家较为普遍。

与无冷球蛋白血症的患者相比，患有冷球蛋白血症的pSS患者皮肤血管炎、低补体血症和白细胞减少以及HCV感染的患病率更高。冷球蛋白血症也与腺外表现的增加和淋巴瘤的发展有关。因此，冷球蛋白血症的存在是淋巴细胞增殖过程发展的一个危险因素。

3.其他自身抗体

抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗RNP抗体、抗Scl70抗体、抗着丝点(ACA)抗体和抗Jo-1抗体被认为是非典型自身抗体，已经在pSS中进行了研究。它们的存在并不被认为是显著的，因为它们与疾病的症状或腺外表现没有必然相关性，而且大约15%的患者会出现另一种自身免疫性疾病。Gulati等报道了有ACA的pSS患者腺外表现(最常见的雷诺现象)和淋巴瘤的风险增加。

补体

虽然自身抗体在诊断SS中很重要，而补体被认为是预后的标志物。补体成分C3和/或C4水平持续低的患者预后更不利，包括淋巴瘤、严重疾病表现和过早死亡。pSS中补体水平低可能不仅是由于基因决定的产生量少，而且是由于消耗量增加。

Zadura等人研究了C4B结合蛋白(C4BP，一种主要的补体抑制剂）对C4和C3水平的影响。他们发现血浆中的C4BP水平在急性期升高，而C3和C4水平下降，可能是由于消耗，他们还将C4BP与IL-6和C反应蛋白(CRP)都确定为急性期的标志物。

另一方面，C4BP水平与IgG水平、自身抗体产生的程度和总体疾病活动有关。C4BP水平与C3、C4和CD4+T细胞计数仅在自身抗体持续大量产生和系统性腺外疾病表现的重症病例中同时下降，提示补体调节紊乱可能参与pSS的发病过程。

低补体与血管炎和淋巴瘤的高发生率有关。在pSS诊断中，低补体血症、冷球蛋白血症和淋巴细胞减少是最强的预测因子。补体不足患者的生存率明显降低。

结论

SS的早期诊断是困难的，特别是在血清学检测不明确或临床表现不明确的患者中，因此诊断可能需要大量的时间。然而，一些血清学发现帮助我们在早期识别pSS，也帮助我们预测pSS患者脏器功能，评估疾病活动或预防并发症，如B细胞淋巴瘤。因此，这些血清学研究结果为pSS的诊断和治疗提供了一种非常实用的替代方法。

参考文献：

1.Witte T. Pathogenesis and diagnosis of Sjogren’s syndrome. Z Rheumatol. 2010; 69(1):50–56. [PubMed: 20012975]

2.Hernandez-Molina G, Leal-Alegre G, Michel-Peregrina M. The meaning of anti-Ro and anti-La antibodies in primary Sjogren’s syndrome. Autoimm. Rev. 2011; 10(3):123–125.

3.Gottenberg JE, Busson M, Loiseau P, et al. In primary Sjogren’s syndrome, HLA class II is associated exclusively with autoantibody production and spreading of the autoimmune response. Arthritis Rheum. 2003; 48(8):2240–2245. [PubMed: 12905478]

4.Fox RI, Luppi M, Pisa P, et al. Potential role of Epstein–Barr virus in Sjogren’s syndrome and rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. Suppl. 1992; 32:18–24. [PubMed: 1319486]

5.Ramos-Casals M, Munoz S, Zeron PB. Hepatitis C virus and Sjogren’s syndrome: trigger or mimic? Rheum. Dis. Clin. North Am. 2008; 34(4):869–884. [PubMed: 18984409]

6.Sipsas NV, Gamaletsou MN, Moutsopoulos HM. Is Sjogren’s syndrome a retroviral disease? Arthritis Res. Ther. 2011; 13(2):212. [PubMed: 21489323]

7.Garcia-Carrasco M, Fuentes-Alexandro S, Escarcega RO, et al. Pathophysiology of Sjogren’s syndrome. Arch. Med. Res. 2006; 37(8):921–932. [PubMed: 17045106]

8.Steinfeld SD, Delporte C. Distribution of salivary aquaporin-5 in Sjogren’s syndrome. Lancet. 2002; 359(9319):1777–1778. [PubMed: 12049892]

9.Fauchais AL, Martel C, Gondran G, et al. Immunological profile in primary Sjogren syndrome: clinical significance, prognosis and long-term evolution to other auto-immune disease. Autoimm. Rev. 2010; 9(9):595–599.

10.Brito-Zeron P, Ramos-Casals M, Bove A, et al. Predicting adverse outcomes in primary Sjogren’s syndrome: identification of prognostic factors. Rheumatology (Oxford). 2007; 46(8):1359–1362. [PubMed: 17569749]

11.Milic V, Petrovic R, Boricic I, et al. Ultrasonography of major salivary glands could be an alternative tool to sialoscintigraphy in the American-European classification criteria for primary Sjogren’s syndrome. Rheumatology (Oxford). 2012; 51(6):1081–1085. [PubMed: 22302061]

12.Seror R, Ravaud P, Mariette X, et al. EULAR Sjogren’s syndrome patient reported index (ESSPRI): development of a consensus patient index for primary Sjogren’s syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70(6):968–972. [PubMed: 21345815]