李玉华教授：惰性淋巴瘤药物治疗的进展和展望 | 2021中国肿瘤学大会

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惰性淋巴瘤是一组临床进展相对缓慢的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）是较为常见的惰性NHL。惰性淋巴瘤尽管侵袭性不强，但无法治愈，易复发，易忽视，易转化。惰性淋巴瘤患者转化和进展后的预后非常差。近年来，许多药物研究在惰性淋巴瘤中取得了显著成果，那么目前惰性淋巴瘤的治疗进展如何呢？在2022年4月14-17日线上举办的2021中国肿瘤学大会（CCO）上，南方医科大学珠江医院李玉华教授以“惰性淋巴瘤药物治疗的进展和展望”为题，从FL、MCL、CLL和华氏巨球蛋白血症（WM）四方面具体介绍了惰性淋巴瘤药物的治疗进展。

滤泡性淋巴瘤

对于FL患者的现状，近年来研究证明，87%的FL患者最终需要系统治疗，仅有约6%的FL患者≥10年无需治疗。FL不可治愈性，绝大多数患者会多次复发进展，每一次复发，FL患者缓解时间减少，难治性几率增加，生存期缩短。早期无进展患者5年生存率为80%，而一线治疗24个月内复发（POD24）的患者5年生存率仅有50%。

对于FL的治疗进展，GLSG2000研究首次将利妥昔单抗（R）引入到FL患者的治疗中，与CHOP方案相比，R-CHOP给FL患者带来了更好的生存获益。2017年新英格兰杂志发表了GALLIUM试验的研究结果，该研究对比了1200例奥妥珠单抗联合CHOP方案（G-CHOP）和R-CHOP方案一线治疗的疗效差异，数据表明G-CHOP组POD24风险减少了47.6%；在中国GALLIUM亚组分析中，与全球GALLIUM研究结果是一致的，G-CHOP组复发/进展或死亡的风险下降了45%。目前，NCCN指南（2021 v4）、中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南（2021年）均将G-CHOP化疗方案作为初治FL患者的一线标准方案。

对于复发/难治FL（R/R FL）患者而言，治疗选择有限，治疗结局不佳。李玉华教授表示，目前对于早期出现疾病进展的FL患者尚无统一的标准治疗，R/R FL患者需要更有效，毒性更低的治疗方法。2018年发表于journal of Clinacal oncology的GADOLIN研究评估了413例奥妥珠单抗联合苯达莫司汀（G-B）治疗利妥昔单抗难治的惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）的疗效和安全性。结果表明G-B组延长了FL患者的无进展生存期（PFS），进展或死亡风险降低了48%，客观缓解率（ORR）提高了2.4%，显著延长了FL患者至下一次治疗的时间（TTNT）。2019年GALEN研究结果发表于lancet hematology杂志，该研究评估了奥妥珠单抗联合来那度胺用于R/R FL患者的疗效，结果表明患者2年无事件生存（EFS）率为62%，PFS率为65%，2年持续缓解率为70%，OS率为87%。

李玉华教授对该部分总结道，奥妥珠单抗联合其他靶向药物的方案显著提高了FL患者的生存期和缓解率，奥妥珠单抗于2021年在国内获批，用于FL患者的治疗。新的治疗药物如CAR-T细胞疗法、PI3K抑制剂、双特异性抗体药物等，也在FL患者人群中开展了相应的临床试验，希望未来能够为R/R FL患者带来更好的治疗选择。

慢性淋巴细胞白血病

20世纪50年代，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗引入了烷化剂和糖皮质激素，如今靶向药物、CAR-T疗法等药物相继问世，CLL的治疗取得了突飞猛进的进展。对于CLL的一线治疗进展，大部分研究探索了新型CD20单抗联合其他药物能否达到深度且持久的缓解。2019年Lancet Oncology杂志发表了iLLUMINATE研究结果，该研究分析了奥妥珠单抗联合伊布替尼（G+伊布替尼）与奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥（G+Clb）的疗效差异，结果表明G+伊布替尼组患者中位PFS长于G+Clb组，G+伊布替尼组30个月PFS率、ORR、不可检测微小残留病灶（uMRD）率分别为79%、88%、35%，均显著高G+Clb组。2021年ASCO大会公布了CLL 14研究结果，该研究分析了奥妥珠单抗联合维奈克拉（G+Ven）与G+苯丁酸氮芥（G+Clb）用于初治CLL患者的疗效差异，结果表明G+Ven组4年TTNT率、OS率和PFS率显著提高，分别为81.08%、85.3%和74.0%。CSCO淋巴瘤诊疗指南（2021年）指出，抗CD20单抗联合用药方案仍是B细胞类型淋巴瘤的治疗基石，NCCN指南（2021 v4）也推荐奥妥珠单抗联合用药作为优选治疗方案。对于复发/难治CLL患者的研究进展，2020年美国血液学年会（ASH）公布了一项奥妥珠单抗+伊布替尼+维奈克拉用于初治或R/R CLL患者的研究数据，结果表明R/R CLL患者36个月PFS率为95%、ORR率为88%、uMRD率为44%。

李玉华教授对该部分总结道，CD20单抗在CLL治疗中的地位无可替代，固定疗程的联合用药可达到较低MRD水平并减少耐药可能。R/R CLL患者随着复发次数的增加，缓解时间会缩短，故需要探索新的联合方案。

华氏巨球蛋白血症

WM在NHL中占比＜2%，是少见的成熟B细胞惰性NHL，WM尚不能治愈，目前的治疗目标是非常好的部分缓解（VGPR）/CR。WM治疗也取得了显著的进展。根据CSCO淋巴瘤诊疗指南（2021年），含有CD20单抗的方案也是其治疗基石。2021年发表于Blood杂志的一项48例R/R WM患者接受奥妥珠单抗联合PI3K抑制剂idelalisib治疗研究，结果表明R/R WM使用奥妥珠单抗+idelalisib后中位PFS达到25.4个月，12个月OS率为97.8%，24个月OS率为89.8%。

李玉华教授对该部分总结道，WM治疗仍然存在许多未满足的需求：患者CR率低，疗效容易受突变影响，易发生耐药；但多药联合方案给WM患者带来了新的治疗曙光。

套细胞淋巴瘤

MCL预后与治疗的缓解深度密切相关，因此提高MCL患者的CR率至关重要。对于初治MCL患者的一线治疗进展，已有研究证明奥妥珠单抗+伊布替尼+维奈克拉、奥妥珠单抗+苯达莫司汀+维奈克拉分别能使CR率达到86.6%和89%。对于R/R MCL患者的治疗探索，已有研究证明奥妥珠单抗+伊布替尼+维奈克拉能使CR率达到67%。李玉华教授对该部分总结道，多种药物联合使用是MCL治疗探索的主要趋势，目前有关CAR-T细胞疗法联合靶向药物的III期临床研究也正在开展中，有望给R/R MCL带来更多的治疗选择。

总结

李玉华教授最后总结道，在惰性淋巴瘤治疗领域，包含CD20单抗的化疗方案是治疗基石，在此基础上开展的多靶点药物联合研究，显著提高了复发难治患者的缓解率和缓解深度，如奥妥珠单抗+伊布替尼+维奈克拉用于R/R CLL、R/R MCL的临床研究。未来CAR-T细胞药物、PI3K抑制剂、新型CD20单抗的临床试验，有望为惰性淋巴瘤患者提供更多的治疗选择。