FDA受理Daprodustat上市申请，肾性贫血治疗有望再添利器！

慢性肾脏病（CKD）是一个日益严重的全球公共卫生负担，而CKD患者容易出现肾性贫血。据悉，全世界约有7亿左右的CKD患者，其中1/7患有贫血。若不治疗或治疗不足，CKD贫血与不良临床结局相关，并给患者和卫生保健系统带来沉重负担¹。

2022年4月19日，GSK官网宣布美国食品药品监督管理局（FDA）受理了Daprodustat的上市申请，用于治疗CKD贫血患者，PDUFA日期为2023年2月1日¹。

Daprodustat为何能改善肾性贫血？

Daprodustat是一种新型口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），可治疗非透析依赖或透析依赖的成人肾性贫血，其作用机制与缺氧诱导因子促进红细胞生成相关。 

HIF-PHI可以抑制脯氨酰羟化酶从而稳定缺氧诱导因子的水平，增加内源性促红细胞生成素生成、改善铁吸收和利用、下调铁调素的水平，进而促进红细胞的合成，最终达到治疗贫血的目的。 

据悉，2020年6月，Daprodustat已于日本上市。2022年3月，欧洲药品管理局也受理了Daprodustat的上市许可申请，目前正在审核中¹⁻³。

ASCEND 3期临床试验证实Daprodustat疗效和安全性

本次上市申请是基于Daprodustat的3期临床试验结果。ASCEND系列研究获得阳性结果，该项目共包括5项3期试验，纳入超过8000名参与者，旨在评估Daprodustat的疗效和安全性。其中2项关键心血管结局试验于2021年在美国肾脏周上披露结果（链接：对抗肾性贫血又添利器，最新两项研究结果公布，Daprodustat安全有效｜2021肾脏周专题报道），并在2021年年末发表于NEJM²⁻³。

ASCEND-ND研究

ASCEND-ND研究是一项随机、开放标签的3期临床试验，主要评估了Daprodustat与达依泊汀α对非透析依赖CKD贫血患者的疗效。

纳入的患者为非透析依赖的CKD 3~5期患者，这些患者不仅在入组时没有透析，并且在未来90天内都没有透析计划。此外，入组患者的血清铁蛋白水平＞100ng/ml，转铁蛋白饱和度＞20%，但出现贫血。

分为4个研究阶段，即筛选、安慰剂、治疗和随访。安慰剂期是指在随访前，患者接受了为期4周的安慰剂治疗，其后按照1:1的比例分为Daprodustat与达依泊汀α组。

主要终点为2个非劣效性验证终点，分别为（1）主要疗效终点：血红蛋白水平在评估期间（28-52周）与基线的平均校正差异，非劣效性临界值为血红蛋白平均校正差异=-0.75g/dl；（2）主要心血管终点：两组首次发生主要不良心血管事件（心血管事件所致的死亡、非致死型心肌梗死或非致死性卒中）的风险比，非劣效性临界值为风险比（HR）=1.25。

该研究的主要结果如下（表1）：

表1ASCEND-ND研究结果

此外，Daprodustat组与达依泊汀α组出现其他不良事件的风险相当²。

2.ASCEND-D研究

ASCEND-D是一项随机、开放标签的3期临床试验，入组患者为透析依赖的CKD肾性贫血患者，血红蛋白水平为8.0-11.5g/dL。入组患者分为Daprodustat组或ESAs组。患者的排除标准、主要和次要终点、研究分期皆与ASCEND-ND研究一致。

研究结果如下（表2）：

表2 ASCEND-D研究结果

除主要不良心血管终点外，两组患者发生其他不良事件的风险相似³。

Daprodustat有望成为首个FDA批准的HIF-PHI药物

我国血液净化标准操作规程（国家卫健委重磅发布血液净化标准操作规程（2021版）！）明确建议贫血的透析患者可以接受HIF-PHI治疗。HIF-PHI药物罗沙司他已在中国、日本、欧盟上市，并广泛用于我国临床。除了已获批的罗沙司他，恩那司他在我国也已提交上市申请并获得受理。

目前尚未有HIF-PHI类药物通过FDA批准⁴⁻⁵。因此，Daprodustat有望成为第一个获得FDA批准的HIF-PHI药物。

参考文献：

1.USFood and Drug Administration accepts New Drug Application for daprodustat. 19April 2022. Link:https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/us-food-and-drug-administration-accepts-new-drug-application-for-daprodustat/

2.Singh AK, Carroll K, McMurray JJV, et al.Daprodustat for the Treatment of Anemia in Patients Not Undergoing Dialysis. NEngl J Med. 2021 Dec 16; 385(25): 2313-2324.

3.Singh AK, Carroll K, Perkovic V, et al.Daprodustat for the Treatment of Anemia in Patients Undergoing Dialysis. N EnglJ Med. 2021 Dec 16; 385(25): 2325-2335.

4.FibroGenReceives Complete Response Letter from the FDA for Roxadustat for Anemia ofChronic Kidney Disease. Aug. 11, 2021.Link:https://fibrogen.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/fibrogen-receives-complete-response-letter-fda-roxadustat-anemia

5.AnnaBratulic.FDA declines to approve Akebia's CKDanaemia drug vadadustat. FirstWord PHARMA. MARCH 31, 2022. Link:https://firstwordpharma.com/story/5536693