2022-04-25 14:17:34来源：医脉通阅读：10次
糖尿病肾病（DKD）患者除了存在肾功能异常、血糖异常，还常合并慢性炎症，并且发生主要不良心血管事件（MACEs）的风险也远高于健康人群。近期，疫情反复，一些重症患者合并有糖尿病或慢性肾脏病（CKD）¹。
2022年3月12日，CKJ上发表了一篇来自意大利坎尼扎罗医院的综述，该综述结合现有临床和动物试验数据后认为，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1Ra）能有效控糖、护肾、护心以及降低不良事件发生风险，并且在患有COVID-19疾病的糖尿病患者中，可能有抗炎作用²！本文主要节选了GLP-1Ra的药理作用、控糖护肾功效和对新冠患者的抗炎和代谢作用，供临床工作者参考。
GLP-1Ra的药理作用
总的来说，GLP-1Ra的药理作用主要针对4个方面即刺激胰岛素分泌、抑制食欲、减缓代谢以及促进减肥。
①GLP-1Ra以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌发挥降糖作用，而且还可以促进β细胞增殖、抑制β细胞凋亡并增加生长抑素释放；
②抑制食欲是通过与饥饿调控神经相互作用，增加饱腹感，从而抑制食欲；
③减缓代谢与抑制肝脏糖异生、减少肝脏脂肪变性和纤维化、减缓胃排空速度和小肠蠕动相关；
④促进减肥与增加棕色脂肪组织细胞的新陈代谢和减少白色脂肪组织细胞的脂质沉积密切相关。
控糖护肾
1.药理作用
除了耳熟能详的控糖作用外，GLP-1Ra还能护肾。这不仅仅与GLP-1Ra促进减肥和血糖控制相关，也与GLP-1Ra可直接作用于肾脏细胞相关。大量人体研究表明，GLP-1R存在于肾小球和肾小管中，而GLP-1Ra似乎可以抵消肾小球高滤过。Kim等人证实，利拉鲁肽可以增加心房利钠肽（ANP）的分泌来促进尿钠排泄。因此，部分解释了GLP-1Ra可降低血压的作用。另外，GLP-1Ra抑制系膜扩张，降低内皮细胞促纤维化分子的表达，增加肾小球内一氧化氮的可利用性，从而减缓DKD的进展。
还有一些学者通过研究提出GLP-1Ra可通过抗动脉粥样硬化的特性来保护肾脏，包括降低肠道乳糜微粒的产生和分泌，降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平；通过调节肾细胞线粒体活性，来降低缺血性损伤；以及降低肾脏氧化应激反应。
2.临床证据
从药理作用上看，GLP-1Ra可能具有肾脏保护作用。同时，GLP-1Ra用于DKD患者的肾脏获益得到了许多试验的支持。
① LEADER试验
在LEADER试验中，入组患者为9340例高危或已知心血管疾病的糖尿病患者，随机分配到利拉鲁肽组和安慰剂组。主要终点是MACEs，次要终点为肾脏复合事件（大量蛋白尿、肌酐加倍或eGFR＜45ml/min/1.73㎡，以及需要透析和肾脏死亡）、全因死亡和视网膜病变。
利拉鲁肽组患者的平均糖化血红蛋白水平降低0.4%，体重平均降低了2.3kg。利拉鲁肽组MACEs发生率（13%）低于安慰剂组（14.9%）。在肾脏复合事件方面，利拉鲁肽组的发生率比安慰剂组低22%，而且可改善患者大量蛋白尿的发生风险。
② SCALE试验
SCALE试验纳入了846例超重或肥胖的糖尿病患者，随机分配至3mg、1.8mg利拉鲁肽组或安慰剂组。当56周的研究结束时，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者的体重显著降低。然而，利拉鲁肽组的尿蛋白肌酐比（UACR）均有下降。
③ SUSTAIN系列试验
SUSTAIN系列试验包含了10项随机对照试验，旨在评估司美格鲁肽对2型糖尿病患者血糖控制的有效性。虽然在试验初期（12-16周），患者的eGFR略有下降，但在整个试验期间，与其他降糖药物或安慰剂相比，无统计学差异。此外，司美格鲁肽组的UACR值呈现下降趋势。值得一提的是，在3297例患者中，肾脏疾病发作或恶化（3.8% Vs 6.1%）是优于安慰剂组的，且大量蛋白尿减少（高达46%）。
新冠与GLP-1Ra
众所周知，新冠肺炎对机体的伤害主要源于“细胞因子风暴”，即炎症因子水平显著上升，伤害肺泡上皮细胞，使肺部产生玻璃样变性和实质破坏。GLP-1Ra可以打破炎症发生过程，有一定的抗炎作用，并减少全身炎症生物标志物，这一现象在2型糖尿病和肥胖人群中尤为明显。
临床前研究表明，GLP-1Ra可抑制促炎细胞因子，刺激eNOS/sGC/PKG信号通路，并导致NF-kB信号通路失活。此外，利拉鲁肽还能降低关键炎症小体的表达。简而言之，GLP-1Ra有抗炎作用，可能对新冠有效。
总的来说，GLP-1Ra可降低心血管事件发生风险，具有肾脏保护作用，并且具有良好的安全性。此外，从药理作用上看GLP-1Ra可有利于新冠患者。或许，对于合并有糖尿病或DKD的新冠患者而言，GLP-1Ra或优于其他降糖药。
参考文献：
1.李红园, 朱洁云, 钟枝梅, 等. 重症新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者基础疾病患病率的Meta分析[J]. 疑难病杂志,2020, 19(6): 7
2.Antonio G, Rosario M, Massimiliano A, et al. GLP-1 RECEPTOR AGONISTS AND RENALOUTCOMES IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS TYPE 2 AND DIABETIC KIDNEY DISEASE:STATE OF THE ART. CKJ. Mar 12, 2022.