抗体阴性即可排除抗肾小球底膜疾病？这位抗GBM疾病患者却始终阴性

抗肾小球底膜疾病（GBM）是肾小球和肺泡基底膜中IV型胶原引起自身免疫反应的一种罕见肾小球疾病。经典的抗GBM疾病表现为快速进展型肾小球肾炎，其特点为抗GBM抗体滴度高。然而，还有一种情况是非典型抗GBM疾病，此类疾病患者抗GBM抗体滴度可能为阴性。 

2022年4月6日至10日，美国国家肾脏基金会春季临床会议（SCM 2022）在波士顿如期举行。在会议上，来自美国达拉斯医疗中心的肾内科团队汇报了一起非典型的抗GBM疾病，该病患者抗GBM抗体检测为阴性。

病例简介

患者，女，82岁，有乳腺癌病史，而合并症为高血压和2型糖尿病。患者就诊于急诊科，主诉近2周感到异常疲劳。查体，符合KDIGO 3期AKI，其血清肌酐为3.51mg/dL、肉眼可见血尿和尿蛋白/肌酐比为3.67。血清学检查包括抗GBM抗体滴度、ANA、ANCA、抗PLA2R、HIV和病毒性肝炎，但所有结果均为阴性。肾活检显示患者出现新月形肾小球，占比为10%。免疫荧光显示肾小球基底膜呈弥漫性线性IgG染色。 

综上所述，医师认为患者可能为抗GBM疾病，随采用血浆置换、糖皮质激素和环磷酰胺。有趣的是，虽然患者临床状况好转，且经强的松和环磷酰胺治疗后可以出院，但是多次的抗GBM抗体检测结果均为阴性¹。

讨论

抗GBM疾病的特征

实际上，非典型抗GBM疾病在近年来并不罕见，近几年相关病例逐渐增多¹。若患者出现抗GBM抗体滴度升高，则可确诊为抗GBM疾病，但是也有些患者在血清检测中抗GBM抗体呈阴性，对于这一种的患者而言，患者有可能发展为终末期肾脏病（ESRD），需要医师更加关注此类患者²。

与其他免疫性肾脏病不同的是，抗GBM疾病是很少复发的。初期抗GBM疾病非常严重，可危及肾脏、肺部，然而一旦好转，则通常不需要维持性免疫治疗²。

此外，抗GBM疾病异质性较高。例如，约50%的患者会出现肺部和肾脏病变，患者还容易出现严重的肺泡出血。10%的患者仅有肺部疾病，而肾脏则无较大改变。还有些患者出现新月形肾小球病变，但肺部没有较大改变。因此，抗GBM疾病一旦确诊，医师应同时关注患者的肺部和肾脏状况²。

最后，抗GBM疾病还可能出现“双阳性”的情况，即抗GBM抗体和ANCA检测结果均为阳性。这类患者最初的临床表现与抗GBM疾病相似，但也会表现出ANCA相关血管炎的症状。与单纯的抗GBM疾病不同，“双阳性”患者有复发倾向且肾活检还会发现间质纤维化和肾小球硬化，即患者可能转归为慢性肾脏病（CKD）²。

2.抗GBM疾病的干预策略

与其他肾小球肾炎相比，抗GBM疾病的肾功能下降更快。抗GBM抗体滴度、新月形肾小球和血清肌酐水平三者存在直接相关性。因此，及时开始治疗是抗GBM疾病治疗的关键。若临床怀疑程度较高，医师可以直接开始使用高剂量糖皮质激素，而非等待肾活检结果²。

对于大多数抗GBM疾病患者而言，其标准治疗策略包括血浆置换、环磷酰胺和糖皮质激素，最好联合治疗。而对于“双阳性”患者而言，这样的干预策略依然有效。然而，对环磷酰胺无法耐受或反应程度较小的患者而言，则可以使用利妥昔单抗。虽然，利妥昔单抗能缓解肺泡出血，但对患者肾功能似乎没有较强的恢复作用。值得注意的是，在RAVE研究中，研究人员发现利妥昔单抗在减少抗体水平方面要优于环磷酰胺。因此，有学者提出，对于“双阳性”患者而言，利妥昔单抗可能有特殊的治疗作用²。

对于“双阳性”或复发史的抗GBM疾病患者，推荐使用硫唑嘌呤（2mg/kg）或利妥昔单抗（500~1000mg/kg，每6个月）维持治疗2年²。

最后，若抗GBM疾病患者需要肾移植，则需抗GBM抗体持续阴性6个月后，方可进行。值得注意的是，移植后抗GBM疾病复发可能性较小（约2%）²。

总的来说，及时诊断和开展治疗可以挽救抗GBM疾病患者的肾功能。抗体检测为阴性，即非典型抗GBM疾病对于临床医师而言是具有挑战性的。本病例表明，及时在抗GBM抗体为阴性的情况下，对肉眼血尿的患者而言，医师也不能排除其患有抗GBM疾病的可能性。

参考文献：

1. National Kidney Foundation.National Kidney Foundation 2022 Spring Clinical MeetingAbstracts. ANTIBODY NEGATIVE ANTI-GBM DISEASE PRESENTING AS GROSS HEMATURIA INAN 82-YEAROLD PATIENT. AJKD. 2022 April.

2.AsimM, Akhtar M. Epidemiology, Impact, and Management Strategies of Anti-GlomerularBasement Membrane Disease. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2022 Apr 7;15:129-138.