2022 EMN年会 | 免疫疗法“百花齐放”，助力MM精准治疗

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2022年4月，第3届欧洲骨髓瘤工作组（EMN）年会在线上成功召开，会议汇集了世界各地的骨髓瘤专家，公布了多项关键临床研究结果，引起了广泛的关注。在2022年4月27日的POST-EMN论坛上，首都医科大学附属北京朝阳医院陈文明教授和青岛市市立医院钟玉萍教授解读了多项新型免疫疗法的最新研究进展，并分析了不同类型多发性骨髓瘤（MM）患者的治疗策略，小编整理如下：

MM治疗策略：新型免疫疗法的研究进展

随着新药的不断涌现，MM患者的生存得到了显著改善。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞和双特异性抗体、CD38单抗等药物显示出巨大的潜力，多药联合方案已经成为MM患者优选的治疗策略。随着研究的深入，免疫疗法不断取得新的突破，给MM患者带来了更多的治疗选择。在POST-EMN论坛上，陈文明教授就MM的治疗进展进行了解读。

CAR-T：Ciltacabtagene autoleucel（Cilta-cel）是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法。CARTITUDE-2研究最新结果显示，Cilta-cel有助于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者在早期达到深度缓解¹。但疗效持续性有限，随着时间的延长CAR-T细胞水平逐渐降低²。未来可通过升高BCMA表达、逆转BCMA表达缺失、联合CD38单抗等其他抗MM药物等方式提高CAR-T产品的疗效。

双特异性抗体：Teclistamab是一种同时靶向BCMA和CD3的双特异性抗体，首次人体研究MajesTEC-1最新结果显示³，中位随访8.2个月后，RRMM患者(n=159)的总缓解率（ORR）为65%，6个月持续缓解（DOR）率为90%。Talquetamab是首个靶向GPRC5D和CD3的双特异性抗体，最新研究结果显示⁴，ORR约为70%。新型双特异性抗体表现出临床应用的潜力，目前还有更多的BCMA靶向双特异性抗体正在开发中，如Elranatamab、Alnuctamab、TNB-383B等，有望进一步改善MM患者的预后。

CD38单抗：CD38是MM治疗的热门靶点之一，CD38单抗在骨髓瘤领域中的应用，开启了MM免疫治疗的新时代。对于新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）患者，CASSIOPEIA研究结果显示，Dara-VTd方案（达雷妥尤单抗、硼替佐米、沙利度胺、地塞米松）相比于VTd方案显著改善患者生存，并诱导快速缓解。Isa-RVd方案（Isatuximab、来那度胺、硼替佐米、地塞米松）在GMMG-HD7研究中显示出快速的深度缓解，与RVd相比显著提高诱导治疗后微小残留病（MRD）阴性患者的比例（50.1% VS 35.6%）。此外，已有多项研究证实，CD38单抗联合治疗方案显著改善了RRMM患者的生存，由此可以看出，CD38单抗在MM中的应用具有广阔的前景，有望为更多患者带来生存获益。

MM治愈之路：不同类型患者的治疗策略

虽然MM的治疗取得了极大进展，为患者带来了前所未有的高缓解率和生存获益，但MM目前仍然无法治愈。由于MM具有高度异质性，病因较为复杂，不同类型的患者对药物的敏感程度差异较大，因此针对不同类型的患者，进行个体化精准治疗是改善患者预后的有效措施。钟玉萍教授结合EMN会议中公布的MM诊疗的最新进展，分析了不同类型患者的治疗策略。

1. 细胞遗传学高危

在NDMM患者中，约有10%-15%的患者为细胞遗传学高危或超高危患者⁵。细胞遗传学高危患者与标危患者相比预后更差，亟需更有效的治疗。目前已有多项研究证实，单克隆抗体类药物能够为细胞遗传学高危患者带来生存获益。

多项研究比较了以CD38单克隆抗体为基础的治疗方案与其他方案，对比细胞遗传学高危患者中的疗效。从表1中可以看出，不同研究对细胞遗传学高危的定义并不相同，入组患者的基线水平也存在差异，其中ICARIA和IKEMA研究对高危患者的筛选更严格。Isa-Pd方案和DPd（达雷妥尤单抗、硼替佐米、地塞米松）方案都在细胞遗传学高危患者中显示出显著的生存获益。

表1 不同治疗方案在细胞遗传学高危患者中的疗效对比

但不同的指南和临床试验对细胞遗传学高危的定义尚未统一，这对数据解释和交叉试验比较提出了挑战，因此有必要统一细胞遗传学高危的定义。目前大多数临床试验将del（17p）,t（4;14）,和/或t（14;16）定义为细胞遗传学高危，但将1q21（+1q）、t（11;14）等指标包含在内的更广泛的定义可能更有意义。

2.肾功能损伤

肾功能损害是MM的常见并发症，20%-50%患者在诊断时存在肾功能损害⁶。但肾功能损害不应该阻碍有效和及时的治疗，一项回顾性研究显示，肾功能恶化与患者总生存较差具有相关性⁷，早期治疗是防止肾功能恶化和改善患者生存期的关键。

对于肾功能损害的MM患者来说，部分药物如蛋白酶体抑制剂与免疫调节药物，可能需要根据肾功能损害的程度调整剂量。而CD38单抗、Elotuzumab、Belantamab mafodotin和塞利尼索等新的治疗方案，在肾功能损害的患者中表现出良好的耐受性，不需要调整剂量。

在肾脏缓解方面，PVd方案（泊马度胺、硼替佐米、地塞米松）和Vd方案后出现首次肾功能改善的中位时间分别为3.1周和3.6周；Kd方案（卡非佐米、地塞米松）和Vd方案的完全肾脏缓解率分别为15.3%和14.1%。相比之下，新的治疗方案在肾脏缓解方面的获益更显著。Isa-Pd方案和Pd方案的肾脏缓解率分别为71.9%和38.1%，出现肾脏缓解的时间分别为3.4周和7.3周。Isa-Kd（Isatuximab、卡非佐米、地塞米松）方案和Kd方案的肾脏缓解率分别为52%和30.8%，出现肾脏缓解的时间分别为4.4周和13.9周（图1）。

图1 不同治疗方案的肾脏缓解获益

3.老年/虚弱患者

与年轻的患者相比，老年和虚弱患者的生存结局不佳。在决定生存结局方面，虚弱可能是比年龄更强的决定性因素，除此之外生存结局还容易受到治疗相关的毒性影响。因此，老年和虚弱患者在选择治疗方案时，应选择毒性较低的方案。多项研究证实⁸，CD38单抗在老年和虚弱患者中可行且耐受性良好，其感染率与年轻以及非虚弱的患者大致相似。

4.髓外疾病

MM患者髓外浆细胞瘤（EMP）的发病率，在初诊时约为7%-18%，但在疾病后期增加至约70%⁵。EMP受累的MM患者PFS和OS显著降低。在诊断方面，可通过CT、MRI、PET扫描进行临床评估。EMP通常与细胞遗传学异常、乳酸脱氢酶（LDH）水平升高和骨折的存在相关。在治疗方面，以卡非佐米、塞利尼索、Isatuximab为基础的方案以及CAR-T、双特异性抗体等可能为EMP患者带来获益。

总结

随着免疫疗法的不断突破，以及新药的不断涌现，MM患者的生存得到了显著改善。但仍有部分患者，如细胞遗传学高危、肾功能损伤、老年/虚弱以及伴有髓外疾病的患者预后不佳，亟需个体化精准治疗。CD38单抗、CAR-T和双特异性抗体等药物显示出巨大的潜力，有望为MM患者带来更多获益。

*Isatuximab尚未在中国获批

参考文献：

[1] Einsele, et al. EMN 2022; poster P08.

[2] Raje N, et al. N Engl J Med. 2019;380(18):1726-1737.

[3] Popat R, et al. EMN 2022; poster P06.

[4] Niels W.C.J, et al. EMN 2022; poster P10.

[5] Beksac Meral, et al. EMN 2022.

[6] Dimopoulos MA, et al. J Clin Oncol 2016;34:1544–57.

[7] Rakshit S, et al. ASH 2021; Presentation 1630.

[8] Schjesvold F, et al. Am J Hematol 2021;96:E423–7.

审批号：MAT-CN-2207755

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