大咖评 | 李锐教授：当帕金森病遇上类风湿性关节炎：相爱还是相杀？

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要特征、累及关节滑膜的自身免疫性疾病，而帕金森病（Parkinson’s disease, PD）则是以免疫炎症介导的、中枢神经系统α-突触核蛋白沉积诱发的多巴胺能神经元损伤的神经变性疾病。以此推测，RA患者可能具有较高的PD患病风险，然而，临床观察性研究结果却不一致。RA患者患PD的风险到底是高还是降低，需要通过严谨的研究进行明确。近日，陕西省人民医院老年神经科团队郭兴志等通过两步孟德尔随机化等先进的研究方法，深入解析了这一问题并得出答案。论文发表于著名刊物《国际流行病学杂志》（International Journal of Epidemiology，影响因子7.196）。

免疫抑制剂使用与类风湿性关节炎患者具有较低帕金森病风险相关

➤研究背景

类风湿性关节炎（RA）是由免疫异常介导的以侵蚀性滑膜炎为主要特征的自身免疫性疾病，而自身免疫异常也在帕金森病（PD）的发病和进展中扮演重要角色。起初人们推测，RA患者可能具有较高的PD患病风险，然而观察性研究中，RA患者的PD患病风险结论并不一致，晚近研究更是发现RA患者具有较低的PD患病风险。真相到底为何？背后隐藏怎样的机制？

➤研究方法

首先采用荟萃分析方法确定了RA患者的PD风险，继而采用两步孟德尔随机化（TSMR）方法，结合多变量孟德尔随机化（MVMR）方法分析了RA患者不同治疗药物（免疫抑制剂、非甾体类抗炎药、糖皮质激素等）是否与PD的风险相关。

➤研究结果

RA患者的PD患病风险较低（OR=0.91，P=0.007）。TSMR发现RA患者接受的治疗药物与较低的PD风险相关。进一步MVMR研究发现在免疫抑制剂、非甾体类抗炎药、糖皮质激素等药物中，只有免疫抑制剂是真正与PD风险降低的主因。

➤研究结论

本研究明确了RA患者具有较低的PD患病风险，其主要机制可能与RA患者使用免疫抑制剂有关。

专家点评

在许多神经变性疾病的发生发展过程中，系统性的免疫炎症反应总是深刻参与其中，或推波助澜，或假途灭虢。RA作为颇具代表性的自身免疫性疾病，在最初的推测中，显然觉得RA患者也会更易于患PD。然而事实往往打脸猜测。本项研究首先再次确认了先前RA患者具有较低PD患病风险的研究结果，以此为基础，通过TSMR和MVMR的研究方法，深入解析了RA患者为何具有较低的PD患病风险的具体原因，最终锚定RA患者使用的免疫抑制剂而非糖皮质激素和非甾体类抗炎药可能是介导PD风险降低的关键因素。

这项研究从方法学上利用近年来快速发展起来的孟德尔随机（MR）方法，使用与暴露因素具有强相关关系的遗传变异（SNP）作为工具变量，可推断RA、RA的不同治疗药物与PD之间的因果关系，其结果和结论较传统的观察性研究方法更为本质和可靠。该研究结果提示PD的免疫治疗策略中免疫抑制剂可能在未来还是颇具潜力的，而曾经呼声很高的非甾体类抗炎药治疗PD很可能前景黯淡。

参考文献：

1.Guo X, Chong L,Zhang X, Li R. Immunosuppressants contribute to a reduced risk of Parkinson'sdisease in rheumatoid arthritis. Int J Epidemiol. 2022 Apr 26;. doi:10.1093/ije/dyac085.2.Li C, Ou R, ShangH. Rheumatoid arthritis decreases risk for Parkinson's disease: a Mendelianrandomization study. NPJ Parkinsons Dis. 2021 Mar 2;7(1):17.