Nature重磅：肥胖改变疾病机制，导致药物失效，但TZDs可能是解决方案？

导语：肥胖问题是现今世界范围内的严重公共卫生负担，随着全球肥胖率的不断攀升，与肥胖相关的研究越来越深入，也有越来越多的研究表明，肥胖的影响是全身性、多系统的，但在多数研究中，研究者仅仅是观察到了这种影响，而对其内在的机制了解甚少。

近日，发表在著名学术期刊Nature上的一项重磅研究，不仅证明肥胖可以加剧炎症反应、使疾病来得更加凶猛，还进一步阐释了肥胖者在免疫应答过程中截然不同的机制。由此，将导致用于治疗疾病的药物失效，甚至反而使疾病恶化，为恶贯满盈的肥胖又增加了一项“原罪”。

肥胖加剧小鼠炎症反应，减重也不能逆转

研究者以卡泊三醇（MC903）或乙醇诱导的特应性皮炎小鼠为模型，发现相比体重正常的小鼠，使用高脂饮食诱导的肥胖小鼠在完全相同的治疗下，出现了更严重的炎症反应和更严重的症状。（研究者主要从外观、皮肤厚度、白细胞浸润情况三方面来衡量炎症严重程度，下同）

进一步的试验表明，这种异常反应不仅限于皮肤疾病，在卵清蛋白诱发的过敏性气道疾病小鼠模型中，也同样表现出肥胖小鼠的这一倾向。

不仅如此，研究者还发现，肥胖对特应性疾病的影响是持续性的。即使在肥胖小鼠的体重降低之后，其炎症反应依然比体重正常的小鼠更加强烈。

图1肥胖小鼠与正常小鼠对诱导特异性疾病的反应差异

肥胖使免疫应答机制发生改变，可能导致药物失效

在以往的研究中，特应性疾病被认为与辅助T细胞（Th）的过度活跃有关。Th细胞根据它们的不同功能、对不同细胞因子的应答以及分泌不同细胞因子的能力，大致可分为Th1、Th2和Th17三个类型，而特应性皮炎一般被认为与Th2细胞密切相关。

对于体重正常的小鼠，这一结论依然适用。正常小鼠在诱发特应性皮炎后，Th2细胞非常活跃，并引发了相关的症状。

但是，在同样经药物诱导特应性皮炎的肥胖小鼠中，Th2细胞却并不活跃。通过进一步的分析，研究者发现，在肥胖小鼠中，诱导所激发的免疫途径完全不同——过度活跃的并非Th2细胞，而是Th17细胞，由此而产生的一系列下游免疫反应也不尽相同。

目前，对于特应性皮炎等自体炎症性疾病，对Th2途径产生的细胞因子IL-4和IL-13有阻断作用的生物药物，如Dupilumab单抗，已经被证明在治疗Th2驱动的严重过敏性疾病如哮喘、鼻窦炎和特应性皮炎等方面非常有效。

在本项研究中，这类生物药物在体重正常小鼠上确实发挥了预期效果，对诱发的特应性皮炎症状产生了显著缓解。但在肥胖小鼠中，由于免疫应答机制的改变，却完全没有显示出应有的治疗效果，甚至还使肥胖小鼠的症状产生了恶化。（图2）

图2 使用抗IL-4/IL-13药物治疗后正常小鼠与肥胖小鼠的不同反应

也就是说，面对相同的疾病，相同的药物，仅仅是因为体重的不同，就导致了截然相反的治疗结果，这对于本就更容易发生各种相关疾病的肥胖者来说，无疑是雪上加霜。

这种改变的内在机制如何？肥胖者要如何“拨乱反正”？

靶向药物的高特异性，使得肥胖患者可能要面对治疗失效的问题，这也使得研究者们重新审视了肥胖患者所面临的困境。

通过对肥胖群体中T细胞PPARγ及其下游的基因表达结果进行评估，研究者发现了肥胖症中T细胞的PPARγ活性受损。研究者认为 PPARγ 的表达受阻，可能是这种免疫应答机制改变的内在原因，而在随后的试验中，也证实了这一猜想。

为此，研究者将目光转向了核激素受体（NHR）超家族。这是一类对生理和代谢状态敏感的转录因子。此项研究的研究者之一，Ronald Evans博士，此前对PPARγ领域有过深入的探索，由此PPARγ（及其异源二聚体伴侣RXRα）理所当然地成为了研究的下一个焦点。

研究者尝试激活了肥胖小鼠中PPARγ的表达途径，发现激活了PPARγ的肥胖小鼠炎症反应途径从Th17途径转化为了Th2途径，并且出现了一定程度上的症状缓解。而在此之后，对肥胖小鼠使用IL-4/IL-14靶向药物，则恢复了预期中的治疗效果。

老树开新花：TZDs也许是解决方案？

在已经上市的药物中，噻唑烷二酮类（TZDs）药物是一种有效的PPARγ激动剂，作为胰岛素增敏剂被广泛用于2型糖尿病的治疗中，自然也引起了研究者的关注，他们认为TZDs应当具有抑制 Th17炎症、降低疾病严重程度，甚至可能恢复抗IL-4/IL-13治疗效果的作用。

通过试验，研究者证实了这一假设。在没有减轻体重的前提下，罗格列酮显著缓解了肥胖小鼠的AD症状。而在PPARγ缺陷（PPARγ-TKO）小鼠中，罗格列酮则引起了一定程度的症状恶化（图3），但保留了完整的胰岛素增敏作用，这表明罗格列酮在增加机体胰岛素敏感性和免疫调节作用中存在完全不同的机制。

而在进一步的分子生物学研究中，研究者观察到罗格列酮确实使肥胖小鼠出现了从Th17免疫途径向Th2途径的转化，并且对于抗IL-4/IL-13靶向药有了更好的反应。（图4）

研究者认为，在肥胖小鼠中，罗格列酮本身并没有降低AD的严重程度，但其对于免疫应答机制的调节，确实改善了抗IL-4/IL-13治疗肥胖小鼠的AD症状。

图3 罗格列酮治疗小鼠与对照组小鼠AD严重程度差异

图4 罗格列酮治疗后，肥胖小鼠出现了靶向药物治疗效果改善

作者认为，通过证明 PPARγ激动剂可以帮助实施靶向免疫反应，并恢复靶向免疫治疗的功效，提供了一种崭新的治疗策略，以克服由高脂肪饮食和肥胖引起的病理改变。

与此同时，这项研究也提醒我们，对于肥胖群体，一些疾病尤其是免疫相关疾病的发生机制可能是与体重正常者不同的，这一改变甚至可能会导致治疗完全失效。