安刚教授：多发性骨髓瘤的免疫治疗进展 | 2021中国肿瘤学大会

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在2022年4月14-17日线上举办的2021中国肿瘤学大会（CCO）上，中国医学科学院血液病医院安刚教授以“多发性骨髓瘤的免疫治疗”为题，从单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）、CAR-T等部分展开相关介绍。医脉通将主要内容整理如下，供广大读者参考。

单克隆抗体逐渐进入一线，四药联合成为讨论焦点

目前，VRd方案（硼替佐米、来那度胺及地塞米松）已经成为多发性骨髓瘤（MM）主流一线治疗方案，循证医学证据主要来自于SWOG S0777研究，该研究奠定了VRd方案的诱导治疗地位，在该研究中，大多数患者没有进行自体造血干细胞移植（ASCT），所有患者均未把ASCT作为一线治疗，所以该方案既适用于适合移植患者，也适用于非移植患者；此外，不同年龄段患者均可从VRd方案治疗中获益。美国的一项单中心回顾性真实世界研究纳入了1000例新发MM患者，结果显示总体人群的中位总生存期（OS）高达10年。另外，NCCN指南在这方面的推荐也作出改变，NCCN2021指南推荐VRd/BCD为年轻适合移植MM的一线治疗，NCCN2022指南将VRd作为唯一首选推荐的一线治疗方案。

值得一提的是，单克隆抗体使得四药方案成为了可能，CASSIOPEIA研究是一项在初治可移植患者中使用四药联用方案的临床试验，对比了CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗（DARA，D）+VTd和VTd方案，结果显示加入DARA方案组的PFS明显优于对照组。GRIFFIN临床试验对比了D-VRd和VRd方案治疗适合移植的NDMM患者的疗效，结果表明加入DARA后明显增加了患者的治疗深度，MRD阴性率是对照组的2-3倍，因为随访时间短，无进展生存期（PFS）和OS还没有数据。在初治不可移植的患者中，ALCYONE临床试验对比了D-VMP方案和VMP方案，同样显示四药方案改善了PFS，更长的随访表明OS数据也有改善。这些数据都表明四药组合提高了患者的反应深度和反应持久性，尽管OS数据有些缺乏。除此之外，还有很多四药组合的临床试验正在进行中，例如PERSEUS临床试验，观察的是初治不可移植患者，患者随机分为D-VRd和VRd组，主要临床重点是MRD阴性率。

安刚教授表示，达到MRD阴性是目前克服高危细胞遗传学影响最好的方式，可使患者获得最好的生存，患者可以通过使用四药联合获得更深入的缓解，因此从MRD角度，高危疾病患者更适合四药联合。另外安刚教授表示，四药联合有望进入一线，可能只是时间问题。

双特异性抗体，小荷才露尖尖角

双特异性抗体可识别T细胞上的CD3，同时靶向MM特异性表面标记物，包括B细胞成熟抗原（BCMA）、GPRC5D、FCRH5等，目前，双特异性抗体治疗MM的临床试验多为Ⅰ、Ⅱ期，但一系列临床研究显示出较好的安全性和缓解率。

Teclistamab是一种靶向BCMA和CD3的双特异性抗体。MajesTEC-1是一项正在进行的Ⅰ/Ⅱ期开放标签、多中心、剂量递增研究。入组的均为三重暴露的患者，共纳入165例患者。结果显示总缓解率（ORR）为62%，≥VGPR率为58%，≥CR率为28.7%，细胞因子释放综合征（CRS）发生率为71.5%，但均为1/2级；ABBV-383也是一种靶向BCMA和CD3的双特异性抗体，一项Ⅰ期研究共纳入118例患者，对RRMM患者耐受性良好，在剂量递增队列，ORR达到80%，期待进一步研究；另外两种靶向BCMA和CD3的双特异性抗体REGN5458和Elranatamab也展现了较好的疗效和安全性。REGN5458治疗RRMM的首次人体一项Ⅰ/Ⅱ期研究证明REGN5458单药可使RRMM患者获得早期、深度和持久的缓解，且安全性和耐受性可接受。此外，现有的数据支持继续研究Elranatamab在MM患者中的应用。

GPRC5D是一种MM细胞表面受体，其过表达与患者预后不良有关。Talquetamab是一种GPRC5D/CD3双特异性抗体，Ⅰ期研究显示，ORR为66.7%，更长期的随访数据支持Talquetamab QW或Q2W给药对重度RRMM患者带来67%-70%的ORR，随着时间的持续，应答持久和加深。

FcRH5是一种功能未知的膜蛋白，仅在B细胞谱系中表达，包括骨髓瘤细胞，在临床前研究中，体外和体内的研究表明，FcRH5/CD3双特异性抗体可成功激活T细胞，诱导细胞因子的产生，并消除恶性浆细胞。FcRH5/CD3双特异性抗体Cevostamab治疗RRMM的Ⅰ期研究结果显示，ORR为56.7%，在难治性MM患者中显示出具有临床意义的活性，其单药的安全性支持进一步的开发。

此外，安刚教授介绍道，中国医学科学院血液病医院即将进行一项临床试验，采用DRd联合双特异性抗体治疗初治MM，期待其研究结果。

ADC药物，需要克服相关毒性

安刚教授表示，靶向BCMA ADC药物Belantamab Mafodotin单药治疗MM的有效率较高，在DREAMM-1研究中，Belantamab Mafodotin单药治疗RRMM的ORR高达60%；在DREAMM-2研究中，Belantamab Mafodotin单药治疗CD38单抗治疗后的RRMM患者的ORR达32%；DREAMM-9研究应用Belantamab Mafodotin联合VRd治疗NDMM患者，结果显示，CR率为42%，sCR率为25%，MRD阴性率为78%，75%的患者发生与Belantamab Mafodotin相关3/4级AE，与较大的角膜病变发生率相关。

CAR-T治疗不再满足于晚期治疗

CAR-T细胞疗法在MM治疗中显示出有前景的成果，尤其是靶向BCMA CAR-T治疗已在多线治疗后RRMM患者中表现出良好安全性和有效性。KarMMa试验评估了idecabtagene vicleucel（ide-cel）的疗效和安全性，ORR为73%，中位PFS为8.8个月；CARTITUDE-1研究评估了Ciltacabtagene autoleucel（Cilta-cel）的疗效，ORR高达97.9%。首个靶向GPRC5D CAR-T MCARH109用于RRMM的Ⅰ期研究数据显示，整体ORR为69%，显示出有前景的有效性和安全性。安刚教授表示，CAR-T治疗在MM患者中取得了较好的进展，随着研究的深入，在未来CAR-T有望逐步进入MM的一线治疗。同时，我们应该优化CAR-T流程，提高CAR-T质量，优化CAR-T治疗地位等。

总结

最后，安刚教授总结道，多发性骨髓瘤是一种高度依赖微环境的肿瘤，肿瘤细胞、免疫细胞和多种细胞因子相互作用，因此免疫反应在MM发展中至关重要，理解骨髓微环境中的免疫成分是精准靶向治疗肿瘤的关键。