病例分享|薛胜利教授：移植前达CR具有更好结局——克拉屈滨联合方案助力R/R AML患者顺利桥接allo-HSCT并达持续CR

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复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）的特征是发病率高、生存期短和预后差。目前，R/R AML尚无统一治疗方案，治疗仍极具挑战。对于大多数R/R AML患者，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是唯一的治愈手段，allo-HSCT之前达到完全缓解（CR）的患者有更好的治疗结局。那么，伴AML1-ETO和KIT突变等多个基因突变的＜60岁AML患者，CR后多次复发，后续该如何应对呢？R/R AML治疗应采取什么策略呢？本期，特邀苏州大学附属第一医院周海侠副教授分享一例克拉屈滨治疗R/R AML患者的病例，苏州大学附属第一医院薛胜利教授对此病例进行点评！

病例互动与思考

中高剂量阿糖胞苷（Ara-C）多次治疗后复发，是否还有出路？

如何应对本病例AML缓解后早期及多次复发？

核转录因子阳性AML的治疗决策及复发后治疗选择

R/R AML的挽救性治疗策略

病例分享

1.病例简介

患者，女，16岁。以“乏力伴右肩疼痛、活动受限11月余”为主诉，于2021年3月就诊。体格检查示中度贫血貌。

2.辅助检查

血常规：WBC 24×10⁹/L，Hb 69g/L，PLT 12×10⁹/L

骨髓细胞形态学：急性白血病，原幼细胞为85.5%

免疫分型：72.14%的幼稚群体为髓系表达

染色体核型：46，XX，（8；21）（q22；q22）

多重PCR检测：AML1-ETO+，WT1定量为6.37%，EVI1定量为0.02%

NGS基因检测：KIT基因突变+

3.病例诊断

伴AML1-ETO和KIT突变AML（ECOG-1分，HCT-CI-1分，中危组）

4.诊疗经过

➤患者于2021年3月14日开始接受IA（去甲氧柔红霉素和Ara-C）方案诱导化疗，骨髓形态学显示CR，微小残留病（MRD）为1.3×10^-3，KIT转阴，随后使用中剂量Ara-C+去甲氧柔红霉素（IDA）方案巩固化疗5个周期，骨髓形态学均为CR，KIT基因阴性，前4个周期的AML1-ETO定量均在0.1%以内，第5个周期升高至16.04%。

➤2022年1月18日复查骨髓形态学显示原幼细胞为15%，MRD为8.66%，染色体核型为46，XX，（8；21）（q22；q22）[2]/47，idem，+4[3]/46，XX，[5]，AML1-ETO定量为305.63%，KIT基因突变阳性。2022年1月20日改用中剂量Ara-C+地西他滨方案再诱导化疗，9天后复查骨髓形态学显示CR，MRD为4.0×10^-4。

➤2022年2月21日移植前血常规提示WBC 0.87×10⁹/L，N（中性粒细胞）0.35×10⁹/L，Hb 78g/L，PLT 161×10⁹/L，骨髓穿刺提示AML复发，骨髓形态学显示原幼细胞为32%，MRD为45.58%。改用CVA（克拉屈滨、维奈克拉、Ara-C）方案再诱导化疗：克拉屈滨 5mg/m² qd 5d，维奈克拉 100mg d1，200mg d2，400mg d3-7，200mg d8-14（使用伏立康唑），Ara-C 20mg q12h 7d，复查骨髓形态学显示原幼细胞为2%，MRD为4.5×10^-4。

➤患者接受BuCy方案（白消安d3-4+环磷酰胺）的清髓性预处理，2022年3月9日行供者为其胞弟，HLA全相合的allo-HSCT，+14天进行中性粒细胞植入，嵌合率为96%供者型，定期随访显示持续CR。

5.诊疗体会

伴KIT突变的RUNX1-RUNX1T1的AML患者，《中国成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）诊疗指南（2021年版）》分层为中危组，IA方案诱导治疗获得CR后，推荐中高剂量Ara-C巩固治疗，结束后需监测疾病状态。若发现有分子学或形态学复发，建议allo-HSCT挽救治疗。但成功的allo-HSCT挽救治疗，需移植前尽可能减低肿瘤细胞负荷，再次缓解下启动移植最优。

此例伴KIT突变的RUNX1-RUNX1T1 AML患者复发后，确定了同胞移植策略。在中高剂量Ara-C为基础的方案再诱导治疗下获得缓解，但移植前再度快速复发。基于国际上克拉屈滨联合维奈克拉及低剂量Ara-C成功用于初治AML的证据，克拉屈滨独特作用机理（对于增殖及非增殖状态肿瘤细胞均具有杀伤效能，诱导线粒体途径的凋亡及去甲基化作用等），以及克拉屈滨与维奈克拉存在协同杀伤作用的基础等，采用了CVA方案成功降低移植前肿瘤负荷，为移植创造了机会，减少了后期复发率，提高了无复发生存期（RFS）及总生存期（OS）。

病例点评

尽管在过去几十年中，对AML的理解和治疗取得了长足的进步，但AML患者的结局仍然很差，R/R AML尤甚，R/R AML患者的长期OS率和CR率<10%¹。目前，R/R AML缺乏标准治疗方案，治疗面临巨大挑战。对于大多数R/R AML患者，allo-HSCT是唯一的治愈手段，而R/R AML患者HSCT 4年生存率仅为20-35%²。给予挽救治疗可以在移植前减少白血病负荷，在allo-HSCT之前达到CR的患者具有更好的治疗结局2。R/R AML治疗中实现再次CR可为allo-HSCT创造条件。

伴t（8；21）（q22；q22）；RUNX1/RUNX1T1（AML1-ETO）AML，通常被分类为预后良好组AML，对Ara-C的敏感性高³，诱导化疗CR率高⁴。然而，KIT基因突变是伴t（8；21）AML的主要不良预后因素，患者中位缓解期短，累积复发率高⁵。KIT基因突变导致伴AML1-ETO AML预后较差⁶，临床上该类患者复发率较高。

虽然Ara-C和蒽环类药物联合用药被广泛应用于AML患者诱导治疗，但并未改善R/R AML患者的预后。克拉屈滨是一种具有抗R/R AML活性、可用于挽救性治疗的新型细胞毒性药物⁷，其可促进Ara-C的摄取，发挥协同抗肿瘤活性⁸，且克拉屈滨具有去甲基化作用，而BCL-2抑制剂维奈克拉可使AML细胞对去甲基化药物敏感⁹，其与维奈克拉存在协同杀伤作用的基础。临床研究表明，含克拉屈滨方案治疗R/R AML患者CR率约50%¹⁰。含克拉屈滨方案的再诱导化疗后进行allo-HSCT可改善R/R AML患者的预后¹¹。基于其独特的作用机制及丰富良好的临床试验数据，美国国立综合癌症网络（NCCN）AML肿瘤学临床实践指南（2022.v1）、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南2022和中国复发难治性AML诊疗指南（2021年版）等国内外权威指南^12-14一致推荐含克拉屈滨方案作为R/R AML一线首选。

本病例患者为AML1-ETO AML患者，携带KIT基因突变，根据《中国成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）诊疗指南（2021年版）》¹⁵分层为中危组，故此患者诊断为伴AML1-ETO和KIT突变AML中危组。此患者接受中剂量Ara-C多次治疗达CR后快速复发，经再诱导化疗达CR后仍复发，再给予克拉屈滨联合维奈克拉等方案后，顺利桥接allo-HSCT，嵌合率为96%供者型，获得持续CR。这是克拉屈滨联合BCL2抑制剂用于R/R AML患者挽救治疗的成功病例。希望未来克拉屈滨探索并创新更多更好的临床方案，解决亟待满足的临床需求，惠及更多患者！

参考文献：

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12. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Acute Myeloid Leukemia（Version 1.2022).

13. 中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2022.

14. 中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南（2021年版）.

15. 中国成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）诊疗指南（2021年版）.