郭立新教授团队：不同部位「无针注射胰岛素」后吸收状态的研究

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胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段之一。传统有针皮下胰岛素注射是目前临床普遍应用给药方式，但这种给药方式往往使患者疼痛、恐惧而不愿接受胰岛素的治疗，导致患者胰岛素治疗时机延误，影响患者治疗效果和生活质量。无针注射器作为一种新型的胰岛素注射装置，在临床中应用日益广泛。近期，北京医院·国家老年医学中心内分泌科郭立新、潘琦教授团队开展了不同部位无针胰岛素注射后胰岛素吸收状态的研究，该研究结果发表在Frontiers in Endocrinology（IF=5.55）学术期刊^[1]。

「无针注射器」正逐渐成为糖尿病患者胰岛素注射的新选择

对于口服降糖药不能控制病情的糖尿病患者，补充外源性胰岛素是更好控制血糖的主要治疗方法之一。在过去的几十年里，胰岛素治疗取得了很大的进展，新的胰岛素制剂和给药方法也得到了发展，但仍然有部分需要应用胰岛素的患者不愿意应用或延迟应用胰岛素治疗。研究显示患者拒绝接受胰岛素治疗的主要原因是不方便（51.6%）和对注射的恐惧（48.2%）。由于病程较长，接受胰岛素注射的患者一般忽略注射部位轮换策略，经常重复使用针头，导致皮下脂肪增生、胰岛素用量增加，以及血糖波动幅度加大，从而导致医疗成本的增加。

无针胰岛素的注射原理是通过高压使得药液形成极细的液体流，瞬间穿透皮肤到达皮下，是胰岛素透皮注射的方式之一。这种射流的速度极快，且进入肌体的深度相对针刺注射有限，对神经末梢的刺激很小，因此一般不像有针注射器那样有明显的刺痛感。国内外相关研究显示，应用无针注射器提高了患者的治疗依从性，改善了患者的血糖控制，减少了有针注射的部分不良反应^[2~5]。

既往认为，通过注射器给患者注射胰岛素时，注射部位可能是影响患者胰岛素吸收和血糖控制的因素之一。但目前尚无关于无针胰岛素不同部位注射对胰岛素吸收速率是否有影响的相关研究。本研究采用高胰岛素-正常葡萄糖钳夹技术，观察无针注射器在体内不同部位注射对门冬胰岛素吸收的影响。

注射部位皮肤厚度与无针注射胰岛素后的吸收无相关性

这是一项随机、开放、交叉试验，纳入8例健康成年男性志愿者，在3个不同部位用无针注射器注射门冬胰岛素。本研究采用高胰岛素-正常葡萄糖钳夹技术，试验过程中，根据血糖检测结果调整20%葡萄糖溶液的输注速度，以保持目标血糖水平。测定3个注射部位（腹部、上臂和大腿）的皮肤厚度、血浆胰岛素的达峰时间、峰值速率和葡萄糖输注速率（GIR）曲线下面积，分析不同注射部位胰岛素吸收指数与皮肤厚度的相关性。

共8例受试者最终纳入分析，平均年龄范围为18~33岁，平均BMI为22.42±5.15kg/㎡。超声波测得的腹部、上臂和大腿皮肤厚度值分别为2.45±0.34mm、2.18±0.50mm和1.93±0.55mm。腹部和大腿皮肤厚度差异有统计学意义（P=0.014）。

成功建立每例受试者的高胰岛素-正常葡萄糖钳夹模型，3个不同注射部位的浓度与目标血糖基本相同，3h内血糖水平基本维持在目标血糖水平，说明正常葡萄糖钳夹模型建立成功。在这些条件下，葡萄糖输注速率反映了组织对外源性胰岛素的敏感性。

使用无针注射器注射门冬胰岛素后约0~2h，腹部、上臂和大腿的GIR时间曲线下面积分别为29 400.75±2645.00ml、30 230.50±4937.87ml和30 179.63±6188.57ml，3个不同部位注射后GIR曲线相互一致；不同注射部位葡萄糖输注率峰值（ml/h）分别为腹部注射297.75±18.15、上臂注射310.38±57.39、大腿注射301.38±57.78，说明腹部、上臂或大腿任意两个注射部位葡萄糖输注率峰值无统计学差异（P>0.05）（图1）；不同注射部位GIR达峰时间分别为腹部38.68±13.57min、上臂40.86±12.70min、大腿37.03±13.29min，不同注射部位间也未发现明显差异（P>0.05）。

图1 不同部位葡萄糖输注速率曲线。注射后腹部、上臂和大腿的葡萄糖输注速率曲线基本相同。

既往研究表明，无针注射胰岛素，餐后血糖控制更佳

无针注射胰岛素在表面积相对较大的皮下组织中呈特异性锥形弥散状分布，这种扩散模式增强了胰岛素在血液循环中的吸收，从而达到更直接的降糖作用。无针注射门冬胰岛素可增强胰岛素吸收，起效时间更快。既往研究证实，相比传统有针注射，无针注射胰岛素达峰时间更快，更贴近生理胰岛素分泌模式，可达到更好的餐后胰岛素覆盖率，餐后血糖控制更佳。研究显示在预混胰岛素的应用和长效胰岛素的应用方面相对于有针注射也具有优势。无针注射器也具有更好的安全性，研究表明，与有针注射相比，无针注射可减少患者注射局部的不良反应，显著减少传统有针注射引起的疼痛或恐惧感，无新发皮下脂肪增生发生，提高患者的治疗依从性。

有针注射胰岛素在身体不同部位的吸收可能存在差异。传统认为有针注射胰岛素后其吸收速率为腹部＞大腿部位＞臀部。本研究为首次进行的比较无针胰岛素在身体不同部位注射的吸收速率的研究。研究结果显示应用无针注射胰岛素后其吸收速率与注射部位无关，提示无针注射后胰岛素吸收状态的影响与既往认为的应用常规针头注射并不相同，其机制有待进一步研究。

研究者讨论了本研究的局限性

首先，纳入人群的样本量相对较小。

其次，对受试者的随访时间较短，只有1周，所以尚不能确定胰岛素的吸收速率是否会在更长的时间内发生显著变化。

第三，纳入的人群为健康受试者。因此，该研究结果仍需要未来在规律注射胰岛素的糖尿病患者中进行更大样本量、更长随访期的研究去验证。

此外，本研究中，纳入的受试者BMI较低，因此尚不确定该研究的发现在BMI较高的受试者中是否一致。

总结

本研究是首个探讨身体不同部位无针胰岛素注射后胰岛素吸收状态的研究。研究发现，使用无针注射器在健康男性成年志愿者腹部、上臂和大腿注射门冬胰岛素后胰岛素吸收状态无差异，也提示注射部位皮肤厚度与无针注射胰岛素后的吸收无相关性。本研究丰富了糖尿病患者使用无针胰岛素注射的临床证据。随着无针注射技术应用的普及，更多无针临床实践经验、无针注射的循证证据将得到积累和补充。

参考文献：

1.Qi Pan, Lixin Guo,et al., The Absorption of Needle-Free Insulin Aspart Through Jet Injector in Different Body Parts of Healthy Individuals. Front. Endocrinol 29 April 2022. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.832726.

2.Hu J, Shi H, Zhao C,Qifu Lu et al. Lispro administered by the QS-M Needle-Free Jet Injector generates an earlier insulin exposure. Expert Opin Drug Deliv, 2016 Sep;13（9）:1203-7.

3.Guo L, Xiao X, Sun X, et al. Comparison of jet injector and insulin pen in controlling plasma glucose and insulin concentrations in type 2 diabetic patients. Medicine （Baltimore）, 2017, 96（1）:e5482.

4.Ji L, Gao L, Chen L, et al. Insulindeliverywith a needle-free insulin injector versus a conventional insulin pen in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus: A 16-week, multicenter, randomized clinical trial （the FREE study）. EClinicalMedicine, 2020, 23:100368

5.Xing Y, Xie X, Xu J,Ji Q ,et al. Efficacy and safety of a needle-free injector in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus treated with basal insulin: a multicentre, prospective, randomised, crossover study. Expert Opin Drug Deliv, 2019, 16（9）:995-1002.