郭晔教授：聚焦治疗方案，盘点2022年CSCO边缘区淋巴瘤指南更新要点

基于循证医学证据，统筹诊疗产品可及性，吸纳最新医学进展，中国临床肿瘤学会（CSCO）诊疗指南每年的更新广受临床好评和关注。近期疫情来势汹汹，但经过专家们的共同努力，2022版CSCO淋巴瘤诊疗指南终如期而至。

惰性淋巴瘤是一组生长相对缓慢的成熟B细胞淋巴瘤，多见于老年患者。边缘区淋巴瘤（MZL）是常见的起源于淋巴滤泡的边缘区的惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）亚型，可以发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织，约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10%。近年来，随着抗CD20单克隆抗体、BTK抑制剂等新药的涌现，改善了MZL患者的生存，但仍有一部分患者面临着疾病进展/复发困境，预后不良，亟需新药破解困局，新药在CSCO淋巴瘤诊疗指南中的更新也是当下热点之一。值此之际，医脉通诚邀同济大学附属东方医院郭晔教授接受采访，结合CSCO指南更新，分享MZL治疗现状及治疗经验，以飨读者。

医脉通：2022年CSCO淋巴瘤诊疗指南已于4月24日重磅发布，能否请您简要介绍新版指南对于MZL治疗的推荐方案，在本次更新中有哪些亮眼的新增要点？

郭晔教授：MZL是一种相对少见的惰性淋巴瘤，其中结外MZL所占比例较高。对于局限期的MZL，特别是原发于胃的患者，如果幽门螺旋杆菌（Hp）阳性，则可以考虑抗Hp治疗；如治疗失败或疗效欠佳，放疗是常用的治疗模式。Hp阴性患者也可以考虑抗Hp治疗，同时要密切观察疗效。放疗是结内MZL常用的治疗手段，对于不适合接受放疗的患者，可以考虑接受利妥昔单抗的靶向治疗。另外，对于III/IV期，即广泛期MZL，如果没有疾病快速进展、脾、血液系统的症状，可以参考滤泡淋巴瘤的治疗原则进行等待观察。如有上述症状，常用的标准治疗手段是抗CD20单抗联合化疗。

在今年的CSCO指南更新中，对于广泛期患者的二线治疗，新增了奥妥珠单抗联合苯达莫司汀作为二线治疗的I级专家推荐。

医脉通：请您结合本次CSCO淋巴瘤诊疗指南在MZL治疗方案新增要点及最新临床研究进展，谈谈此次MZL诊疗指南中，新增要点主要是基于什么医学证据？能否请您对此证据进行点评？

郭晔教授：今年CSCO淋巴瘤诊疗指南在MZL部分的重要更新是在二线治疗领域新增了奥妥珠单抗联合苯达莫司汀方案，主要是基于一项名为GADOLIN的全球多中心随机对照的III期临床研究。该研究主要比较对于一线治疗，特别是利妥昔单抗治疗失败的患者，使用新型的抗CD20单抗（即奥妥珠单抗）联合苯达莫司汀（GB组）对比苯达莫司汀单药治疗（B组）的疗效和安全性。结果显示，联合治疗优于单药治疗，总生存期有显著改善（88.3个月 vs 65.6个月，HR 0.77，p=0.0810），GB方案有助于降低43%疾病进展或死亡风险，GB组具有较高的抗肿瘤活性。同时，这个研究还验证了一个观点，对于一代的抗CD20单抗（利妥昔单抗）治疗失败后，再采用新一代的抗CD20单抗（奥妥珠单抗），仍然能够在化疗的基础上提高一定的抗肿瘤效果，显示出GB方案具有较好的协同性。

GB方案中的奥妥珠单抗是一个新的经过糖基化改造的人源化CD20单抗，除增加了药物对于CD20受体的亲和力外，抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）/抗体依赖性细胞毒性（ADCC）作用与传统的利妥昔单抗相比也有明显改善。这些特性适合于滤泡性、边缘区、慢淋等多种B细胞淋巴瘤，近年来国内外也在多项一线及后线治疗中进行了积极探索。同时，苯达莫司汀结构特殊，不仅具有烷化剂的功能基团，还具有抗代谢药物的结构，其特殊的结构使得它本身对惰性淋巴瘤具有很好的杀伤作用，且毒性较低。StiL III期研究中，针对惰性淋巴瘤患者，B联合抗CD20单抗方案无脱发发生，显示高效低毒的结果。

2022年CSCO-MZL诊疗指南中，首次将奥妥珠单抗纳入到二线治疗的I级专家推荐，对于国内很多接受利妥昔单抗且治疗失败的患者，奥妥珠单抗联合苯达莫司汀这一新的组合会较大的改善患者的无进展生存期和总生存期。

医脉通：惰性淋巴瘤领域的联合治疗方案备受临床关注，目前多项研究正在探索GB方案（奥妥珠单抗+ 苯达莫司汀）在惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的疗效及安全性，能否请您谈谈对GB方案在惰性NHL领域的探索现状及展望？

郭晔教授：目前BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗）是全球范围内常用的一线治疗。全球III期GALLIUM研究比较了奥妥珠单抗和利妥昔单抗联合不同的化疗方案（其中包括GB/BR方案）作为一线滤泡性淋巴瘤（FL）治疗方案的疗效及安全性，该研究已达到主要终点（无进展生存期），研究结果显示，奥妥珠单抗联合化疗方案的无进展生存期均显著优于利妥昔单抗联合化疗方案（PFS，3年PFS率80.0% vs 73.3%，HR 0.66, P=0.001）。进一步验证了奥妥珠单抗在惰性淋巴瘤方面相较于传统的利妥昔单抗具有更显著的抗肿瘤活性。同时，这一联合方案并未显著增加毒性或使患者耐受性下降。所以目前这一方案已经在全球范围内作为一线治疗方案得到了广泛的应用。在本次CSCO指南FL的一线治疗中，I级推荐新增奥妥珠单抗联合化疗方案，即奥妥珠单抗+CHOP，奥妥珠单抗+CVP，奥妥珠单抗+苯达莫司汀。在一线维持或巩固治疗中Ⅰ级推荐新增奥妥珠单抗单药。

此外，也有GB方案在其他淋巴瘤中的研究，一项开放标签的3b期研究中，初治、中/高肿瘤负荷的CLL/SLL成人患者接受GB联合方案治疗，在治疗后达到低肿瘤负荷患者，给予奥妥珠单抗联合BCL-2抑制剂维奈克拉治疗，结果显示，患者可以在短期获得较高的缓解，特别是微小残留病变阴性的比例较高（91.6%的患者在减瘤治疗后实现了低肿瘤负荷，ORR为 90%，CR率为 35.8%。MRD可评估患者的uMRD率为98.2%），GB联合方案为更多淋巴瘤患者提供了治疗选择。

在利妥昔单抗或奥妥珠单抗的联合治疗后，推荐有条件的患者进行抗CD20单抗的维持治疗，有助于改善患者总生存期。

医脉通：MZL是一种具有异质性的B细胞淋巴瘤，复发率较高，新药物的涌现为患者带来了新希望，您对于我国MZL的治疗前景有哪些期望或展望？

郭晔教授：MZL是一种相对少见且较复杂的惰性淋巴瘤，分为结外、结内以及脾MZL三种类型。结外淋巴瘤包括眼及附属器、皮肤、肠道等，往往跟一些病原微生物的感染、炎症细胞的慢性刺激以及恶变有一定关系，其治疗往往需要明确病原体诊断，进而做相应的抗病原微生物治疗。在化疗及免疫治疗方面，一些局限期患者如不适合接受放疗、或经抗病原体治疗失败后，抗CD20单抗单药治疗能够达到较好的治疗效果。但是，进入到广泛期后，一般推荐联合治疗。总体来讲，希望通过相对高效低毒的方案能够使得患者处于一个疾病控制良好的阶段，改善患者的生活质量。

MZL复发率较高，在国内，利妥昔单抗已应用于一线治疗多年，奥妥珠单抗在后线治疗领域能够对复发难治性MZL患者提供全新的治疗武器，这是今年CSCO指南更新中的重要亮点。

未来，仍期待更多的新药进入中国，BTK抑制剂在国外已获批了MZL的后线治疗，同时越来越多的PI3K抑制剂也显示出对MZL具有较好的治疗效果。期待新型靶向药物未来可以进入前线，与CD20单抗、化疗有机组合，进一步改善一线治疗的无进展生存期，使患者达到更好的缓解状态和生活质量！

小结

本次CSCO指南严格基于循证医学证据，同时也考虑我国临床现状及药物的可及性，随着2021年苯达莫司汀进入国家医保目录及第五批国家带量采购后大幅降价，同时奥妥珠单抗在国内获批并进入医保，GB方案使更多患者可及，期待GB方案未来在惰性淋巴瘤一线和二线治疗领域得到更好的应用，也期待更多的药物进入中国，提高中国惰性淋巴瘤的治疗水平，改善患者预后及长期生活质量。