张会来教授：套细胞淋巴瘤治疗进展 | 2021中国肿瘤学大会

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套细胞淋巴瘤（MCL）是B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的一种独特亚型，具有侵袭性和不可治愈性的特点，且发病率逐年上升。MCL常见于男性，中位发病年龄在60-70岁。根据我国流行病学数据，我国每年新发淋巴瘤88200例，MCL占所有淋巴瘤病例的3.07%，B-NHL病例的5%。在2022年4月14-17日线上举办的2021中国肿瘤学大会（CCO）上，天津医科大学肿瘤医院张会来教授总结分享了MCL治疗进展，小编将主要内容整理如下，供读者参考。

MCL诊疗现状

MCL一线治疗推荐

张会来教授提到，对于I/II期的患者，考虑局部放疗或免疫化疗联合局部放疗。对于II期伴有大包块或III/IV期患者，根据患者的年龄以及体力状况等将患者分为适合移植组和不适合移植组，再进行相应治疗。对于适合移植MCL患者，推荐CD20单抗联合含大剂量阿糖胞苷化疗的诱导治疗、自体造血干细胞移植（auto-HSCT）巩固治疗、CD20单抗单药维持治疗。对于不适合移植MCL患者，推荐CD20单抗联合低强度化疗的诱导治疗及CD20单抗单药维持治疗。

初治MCL的治疗策略

王鲁华教授于今年在《Am J Hematol》杂志上发表了一篇有关MCL的综述。张会来教授提到，在该综述中，王鲁华教授对MCL的分子发病机制、诊断、风险分层以及治疗策略进行了整体的梳理，其中包括了有关初治MCL患者高危因素以及治疗决策的考虑因素。初治MCL患者的治疗选择可通过初始评估确定，针对4种不同类型的初治MCL患者的具体治疗选择见图1。

图1

此外，根据2021 ASTCT/CIBMTR/EBMT对MCL移植和细胞治疗的临床实践建议，对于一线治疗，auto-HSCT巩固为fit患者的标准治疗。对于复发/难治MCL（R/R MCL）患者，优先选择CAR-T细胞疗法，尤其是在至少一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）治疗失败或不耐受情况下，若CAR-T细胞疗法失败或不可行，则建议采用异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

MCL研究进展及未来展望

张会来教授表明，MCL仍有许多未满足的临床需求。因而，对于MCL治疗方案的探索是十分必要的。

无化疗方案

无化疗方案在近两年来备受关注。有研究者开展了一项单中心、单臂II期研究，对IR方案（伊布替尼-利妥昔单抗）在老年（>65岁）初治MCL患者一线治疗中的疗效及安全性进行了探究，研究结果表明：IR联合用药治疗老年MCL患者疗效显著，安全性尚可；对于高危老年MCL患者（TP53突变），IR联合方案疗效有限；此外，建议在联合用药前对患者的心血管风险进行基线评估。

另外，R²方案（利妥昔单抗-来那度胺）在MCL治疗中也应用较多。有研究者开展了一项II期多中心研究，对R²方案在MCL患者一线治疗中的疗效及安全性进行了分析，研究结果表明：作为MCL的初始治疗，R²方案在老年和年轻患者均可获得较高的完全缓解率和持久缓解；作为MCL的维持治疗，R²方案未明显增加治疗毒性，但长期治疗患者需密切随访毒性。

张会来教授团队曾在去年开展了一项研究，探究了低剂量硼替佐米联合低剂量泽布替尼在MCL细胞中抗肿瘤作用，研究结果表明：低剂量硼替佐米增强了低剂量泽布替尼在MCL细胞中介导的抑制作用以及细胞凋亡作用，且这种增强作用可能是通过抑制NF-κB通路实现的。该研究结果提示，低剂量泽布替尼联合低剂量硼替佐米治疗方案在MCL治疗中有效，是MCL潜在的治疗策略，为两药联合提供了理论基础。

2021 ASCO会议上，有研究者报告了MCL中的三药联合方案。该研究为一项多中心I期研究，探索了维奈克拉联合来那度胺与利妥昔单抗方案在新诊断MCL患者中的疗效，研究结果显示：三药联合方案治疗后总缓解率（ORR）可达96%，且71%患者获得MRD阴性结果。该研究结果提示，三药联合是MCL治疗中较好的探索方向。

2021 ASH会议上，有研究者报告了一项有关初治MCL患者的单中心、单臂、II期临床试验（Window-2）。该研究对伊布替尼联合利妥昔单抗与维奈克拉（IRV）方案在初治MCL患者中的疗效和安全性进行了探索，研究结果表明：IRV在一线年轻MCL患者中可诱导更深、更持续的缓解；低危患者无需化疗，但需进一步随访；IRV可显著改善所有危险分层的年轻MCL患者的预后。

维持治疗

对于一线治疗达到缓解的患者，无论是否能进行auto-HSCT均可考虑采用利妥昔单抗进行维持治疗。对于伴有TP53基因突变的患者，即使接受移植，预后仍旧较差，因此无论能否移植，首选为参加临床试验。一项真实世界研究数据显示，在MCL一线BR或R-CHOP治疗后，采用利妥昔单抗进行维持治疗，可带来更长的真实世界至下次治疗时间和真实世界总生存期。此外，张会来教授提到，来那度胺单药或BTKi维持治疗在临床上也有应用，但缺乏大规模研究的数据支持，需等待进一步的验证。

高危MCL治疗

对于MIPI评分高危组的MCL患者，先给予高强度的免疫化疗，然后接受auto-HSCT巩固治疗以及利妥昔单抗维持治疗。除外中枢神经系统（CNS）累及或高龄的高危型MCL患者，推荐临床试验或靶向CD19的CAR-T细胞疗法——Brexucabtagene autoleucel（KTE-X19）。此外，某些医疗中心会采用allo-HSCT治疗高危型MCL患者，但严重的并发症使得其仅适用于少部分MCL患者。

值得注意的是，在新药时代，对TP53异常MCL患者采用BTKi或BTKi联合治疗或可在一定程度上改善患者预后，但目前研究样本数量较少，样本间差异并不显著。对于复杂核型MCL患者，auto-HSCT并不能改善其预后，有关克服复杂核型不良预后的治疗方案仍有待探索。对于母细胞型/多形性MCL患者，目前尚未探索到有效的治疗方案，且母细胞型MCL患者更容易出现伊布替尼耐药。

BTKi耐药后治疗

伊布替尼是一种有效的口服BTKi。伊布替尼治疗MCL患者，原发耐药发生比例大约在10.2%-35%，获得性耐药发生比例大约在17.5%-54%。目前为止报道的BTKi治疗失败后治疗的相关研究中，KTE-X19最佳ORR和完全缓解（CR）率相对较好。Glofitamab是一种具有独特2:1结构的CD20/CD3双特异性抗体，同时与B细胞CD20和T细胞CD3结合，诱导T细胞的激活和针对肿瘤细胞的免疫反应，从而实现抗肿瘤效应。2021 ASH会议报道了一项有关Glofitamab治疗R/R MCL患者的研究，该研究结果表明，奥妥珠单抗预处理后给予剂量递增的Glofitamab治疗，R/R MCL患者缓解率较高（ORR为81.0%，CR率为66.7%），且安全性较好。

总结

对于年轻体健的MCL患者，标准的一线治疗方案为包含阿糖胞苷的诱导治疗后继以auto-HSCT巩固治疗以及利妥昔单抗维持治疗。除利妥昔单抗维持治疗外，来那度胺单药或BTKi也有望成为维持治疗的新选择。不仅如此，无化疗方案已在MCL的治疗中取得不错疗效，有望成为MCL治疗的新方向。对于R/R MCL患者，CAR-T细胞疗法疗效尚可，或可成为R/R MCL患者治疗新希望。然而，伴有TP53异常、母细胞型/多形性、BTKi耐药等高危MCL患者的治疗方案尚不明确，有待进一步研究探索。