病例挑战｜多发性纤维腺瘤 or 乳腺癌？

编辑：Uni

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患者情况

患者女，37岁，因5年乳房多发肿物就诊于乳腺门诊，无其他合并症。

患者在过去5年中接受了两次双侧乳房良性肿物切除手术。患者无乳腺癌或卵巢癌家族史，两次足月妊娠史。

一般体格检查和血常规结果无明显异常，皮肤上观察到斑点状色素沉着。乳房查体显示，可触及乳房结节，质软。双侧乳房中，最大的肿物大小约4cm。乳房上可见既往手术斑痕。

双侧乳房超声检查提示，可见多个界限清楚的等回声结节。较大结节大小可达4-4.5cm（BI-RADS：4A）。

鉴于仅凭超声检查很难确定多发性肿物的特征，因此，患者接受了乳腺增强磁共振（CEMRI）检查，显示双侧广泛性乳房肿物，提示纤维腺瘤（BI-RADS 3）(图1)。

图1

对两个乳房中较大的肿物进行了Tru-Cut活检，确诊为纤维腺瘤。建议患者继续密切随访，行查体和系统的超声检查。

9个月后，患者再次来到乳腺门诊复查。患者自述右乳头内陷，无乳头溢液，双侧乳房可触及肿物的大小未发现任何变化。

查体发现右侧乳头内陷，乳房皮肤出现桔皮样征，无红斑。右侧腋窝可触及较小，有活动度的淋巴结。

建议患者行乳腺钼靶、超声和乳腺CEMRI检查。

乳腺钼靶显示，可见明显的皮肤增厚和多发肿物，右侧腋窝肿大淋巴结（图2）。

图2 点击查看大图

右乳房超声检查显示，可见大量界限清楚的等回声至低回声结节，较大肿物可达4-4.5cm。与既往超声检查结果相比，肿物大小未发生变化。但观察到明显的血流信号，以及乳头乳晕复合体明显增厚（BI-RADS 4B）。

乳腺CEMRI检查显示，可见多个大小不一的强化肿物，分散于双乳各处；其中一些聚集形成更大的肿物（图3）。与既往CEMRI检查结果一样，右乳房内上象限较大的肿物大小为3.6×3.3cm，左乳房内上象限较大的肿物大小为3.9×2.8cm。左乳腺可见少量非强化性囊性病变，与单纯性囊肿一致。右乳房可见明显的皮肤增厚和水肿变化，伴乳头内陷。与9个月前进行的CEMRI相比，这些表征是新出现的。

图3

鉴别诊断

所有乳腺肿物的评估必须通过明确的三重评估，包括查体、适当的影像学检查和组织学诊断。乳腺囊肿和肿物（如脂肪瘤和错构瘤）可仅通过超声明确诊断，无需进行空心针穿刺活检。

乳腺肿物组织学诊断的标准是影像学引导下的Tru-Cut活检。不建议进行细针穿刺细胞学检查，因为其诊断准确性低于Tru-Cut活检。在某些情况下，建议采用真空辅助活检，以提高诊断率。

对于发生多发性肿物的患者，影像学检查可能无法检测到细微的恶性病变。对于此类患者，需要进行广泛的组织取样和密切的影像学随访。

纤维腺瘤

多发性双侧乳腺肿物通常为纤维腺瘤或乳腺囊肿。两者都是良性的。纤维腺瘤是最常见的乳腺肿物，约在25%女性中无症状存在，20%的病例中显示为多发性。纤维腺瘤多见于年轻女性，囊肿通常发生在40-50多岁的围绝经期女性。一般情况下，只有当纤维腺瘤较大或体积迅速增大时，才需要积极干预。大部分都可以安全随访监测。大多数患有单纯性纤维腺瘤的女性患乳腺癌的风险并未显著增加(相对风险[RR]<2)。

然而，患有复杂纤维腺瘤的患者患乳腺癌的风险增加。这些病变还包含其他变化，如硬化性腺病、导管上皮增生、上皮钙化或乳头状顶浆分泌物变化。周围组织的多中心增生样改变和周围间质增生、非典型纤维腺瘤的癌变风险较高（RR=4.24）。有强乳腺癌家族史的纤维腺瘤患者患恶性肿瘤的风险也较高。较罕见的是，乳腺癌发生在纤维腺瘤内。既往研究表明，其发病率在0.125%-0.02%。发生于青春期女孩的纤维腺瘤，被称为青少年纤维腺瘤。巨大纤维腺瘤大于5cm，通常见于孕妇或哺乳期女性，且具有快速增大的趋势，会导致乳房结构扭曲及相关的皮肤变化。尽管它们表现为侵袭性生长状态，但未增加乳腺癌风险。

纤维腺瘤的确切病因尚不清楚。一般认为是正常乳腺发育的异常，是增生过程的结果，涉及腺体和间质成分。目前的证据表明，某些纤维腺瘤是由复发性间质MED12突变和RARA突变相关的克隆性肿瘤导致的。部分突变可能与家族综合征有关。

PTEN突变能够导致细胞增殖增加，凋亡减少。PTEN错构瘤肿瘤综合征是一个以PTEN基因胚系突变为特征的家族临床综合征。该家族包括Cowden综合征等疾病，其与乳腺癌（67%-85%）、甲状腺癌（35%）、肾癌（33%）和子宫内膜癌（28%）终生累积风险增加相关。良性乳腺疾病，尤其是多发性纤维腺瘤，在Cowden综合征中较为常见。Li-Fraumeni综合征、Carney综合征、Peutz-Jeghers综合征和Beckwith-Wiedemann综合征是其他家族性疾病，可能与多个良性或恶性乳腺肿物有关，是一部分可累及多个其他器官的综合征。

叶状肿瘤

区分纤维腺瘤和叶状肿瘤很重要。叶状肿瘤是一种罕见的乳腺肿物类型，其临床和影像学特征与纤维腺瘤非常相似。组织学病理检查有助于区分这两种情况。其他不常见的良性多发性乳腺肿物，包括错构瘤、乳头状瘤、腺瘤、乳腺囊肿、乳腺假血管瘤样间质增生（PASH）和脂肪瘤。纤维上皮病变仅占所有乳腺肿瘤的不到1%，其复发的可能性较高，且有10%的恶性肿瘤风险，表现为肿物快速且巨大的生长趋势，易被忽视，并由于肿物生长的压力，可能导致乳房皮肤溃破。

根据间质过度生长、肿瘤坏死、细胞异型性和每个高倍视野下的有丝分裂数等特征，叶状肿瘤在组织学上可分为良性、交界性或恶性。大多数叶状肿瘤（35%-64%）为良性。

双侧多发叶状肿瘤极为罕见。即使活检结果为良性，叶状肿瘤仍需手术切除。纤维腺瘤可在手术中“挖出”，但与此相反，建议叶状肿瘤切除手术中同时切除肿瘤边缘部分正常乳腺组织。叶状肿瘤患者复发的可能性通常较高，必须对患者进行相应的指导并保持密切随访。

乳腺癌

原发性乳腺癌也可表现为多发性乳腺肿物，尤其是小叶癌，通常为多灶性。双侧多灶性乳腺癌较为罕见，多见于小叶癌患者。

炎性乳腺癌

炎性乳腺癌是一种罕见的局部晚期乳腺癌（根据肿瘤、淋巴结、转移，被归为T4d分期）。它是一种独立的临床病理存在，典型临床表现为红斑和水肿至少占据乳房的三分之一。患者表现为短暂的快速增大的乳腺炎症、乳房肿胀史，常被误诊为乳腺炎。乳房肿物可能并不总是可触及的。许多患者在就诊时有淋巴结转移。弥漫性组织水肿和实质结构扭曲使得乳腺原发病灶的识别在乳腺钼靶和超声检查中更困难。MRI对这类患者有较大的诊断价值。

在这类病例中，多个小的、汇合的、不均匀增强的肿物和整体皮肤增厚是MRI检查的关键性特征。除了有助于诊断外，系统的MRI检查还可帮助监测患者对化疗的反应。

在影像学检查显示乳腺中无可识别肿物的情况下，对受累皮肤进行穿刺活检和淋巴结活检有助于确定诊断。在炎症性乳腺癌中，受累皮肤活检的经典组织学发现是真皮内淋巴管浸润。

乳腺淋巴瘤

乳腺淋巴瘤是引起多发性乳腺肿物的另一种罕见原因。恶性淋巴瘤可起源于原发性乳腺肿瘤，也可从另一原发部位转移至乳腺。乳腺原发性恶性淋巴瘤占乳腺恶性肿瘤的0.05%-0.53%。确诊原发性乳腺淋巴瘤患者的中位年龄范围为60-65岁。大约5%-11%的患者双侧乳腺受累。

对于原发性乳腺淋巴瘤的诊断，疾病进程应局限于乳腺和腋窝。如果肿瘤发生于其他脏器，则乳房被视为转移部位。临床上，在较年轻的患者中，乳腺淋巴瘤偶尔表现为弥漫性乳房快速增大，或由于淋巴瘤的淋巴阻塞导致乳房皮肤增厚，从而导致逆行性水肿。

其他

黑色素瘤也是一种罕见的乳腺癌转移源。

病例讨论

该病例中的患者诊断困难，因其最近一次的超声检查未发现可疑肿物。此外，与9个月前进行的超声和MRI检查相比，肿物未发生变化。乳腺癌被排除。炎性乳腺癌和淋巴瘤位于鉴别诊断的首位。

该患者随访多年，已知患有多发性纤维腺瘤。淋巴瘤通常发生于老年女性。原发性乳腺淋巴瘤常表现为孤立性肿物。继发性淋巴瘤表现为双侧多个肿物，并与皮肤变化有关，如桔皮样征和红斑等。患者通常表现出全身特征，如发热、体重减轻和盗汗（淋巴瘤的B症状）。淋巴瘤患者的血细胞计数大多紊乱。该患者仅有乳房肿胀的局部症状，其血液检查结果正常。

尽管患者有短暂的乳房改变史，尤其是皮肤改变（桔皮样征），但未观察到皮肤红斑，这使得诊断为炎性乳腺癌的可能性降低。恶性叶状肿瘤可表现为快速生长和相关皮肤变化的短暂病史；然而，在重复超声和MRI检查时，其乳房中的肿物大小和外观没有变化。从另一脏器转移至乳腺是一种可能性，尽管这种情况极为罕见，并且患者没有任何其他明显的共存病理性症状。

组织学病理检查显示乳腺良性改变，包括腺病和柱状细胞改变/增生。此外，许多肿瘤栓子散在乳腺组织中（图4）。

图4

肿瘤栓子的免疫组化（IHC）报告结果为:

ER（SP1）-阴性（3/8）；Allred评分

PgR（1E2）-阴性（0/8）；Allred评分

HER2neu（4B5）-阴性（1+）

淋巴结Tru-Cut活检提示转移性乳腺癌。

建议患者在开始治疗前行PET-CT检查，以帮助疾病分期，并扫描全身以寻找共存病理的证据。PET-CT可能能够圈定18F-FDG亲和力增加的区域。

图片来源：Medscape Kanchan Kaur，MBBS，MS（Surg），MRCS（Edin）

参考文献：Kanchan Kaur, MBBS, MS(Surg), MRCS(Edin). Oncology Case Challenge: A 37-Year-Old Woman With Multiple Fibroadenomas. https://reference.medscape.com/viewarticle/968993_1