[Wed-淋巴瘤快讯]丨阿可替尼首次获2022 CSCO指南权威推荐

2022年4月24日，新版血液肿瘤指南在CSCO指南会重磅发布，众多血液学领域的大咖共聚一堂分享2022年血液领域的众多研究进展，并对新版指南进行解读和研讨。

阿可替尼是更具选择性和有效性的新一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）。在2022 CSCO淋巴瘤和恶性血液病两个诊疗指南中均首次获得重磅推荐：①在淋巴瘤指南套细胞淋巴瘤（MCL）中与其他BTKi一起作为1级推荐；②在恶性血液病指南初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）中作为3级推荐；③在复发/难治性（R/R）CLL中作为2级推荐。本期[Wed-淋巴瘤快讯]邀请江苏省人民医院徐卫教授和王莉教授共同探讨阿可替尼用于CLL和MCL的疗效和安全性，以及阿可替尼为何获得2022 CSCO指南的力荐。

卓有成效，阿可替尼治疗CLL疗效显著，安全性良好

基于阿可替尼在初治和R/R CLL患者中表现出显著的疗效和良好的安全性，2022年CSCO恶性血液病诊疗指南公布将阿可替尼作为3级推荐用于初治CLL患者，作为2级推荐用于R/R CLL患者。

1用于初治CLL患者疗效显著：ELEVATE-TN研究¹

ELEVATE TN是一项III期、随机、多中心、开放标签研究，纳入535例初治CLL患者随机分配至以下三组：阿可替尼单药治疗组、阿可替尼联合奥妥珠单抗组或奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥组。中位随访28.3个月，与奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥组相比，两个阿可替尼组的无进展生存期（PFS）均显著改善（阿可替尼联合奥妥珠单抗组：HR 0.10，95% CI 0.06-0.17，P < 0.0001；阿可替尼单药治疗组：HR 0.20，95% CI 0.13-0.30，P < 0.0001）。阿可替尼联合奥妥珠单抗组、 阿可替尼单药治疗组和奥妥珠单抗联合苯丁酸氮芥组的24个月PFS率分别为93%（95%CI 87-96）VS. 87%（95%CI 81-92）VS. 47%（95%CI 39-55）。

图1 Kaplan-Meier估算PFS

2用于复发/难治CLL患者疗效显著：ASCEND研究²

ASCEND是一项III期、随机、多中心、开放标签试验，纳入310例R/R CLL 患者，随机分配接受阿可替尼治疗或研究者选择的治疗方案（idelalisib联合利妥昔单抗[I-R]，或苯达莫司汀联合利妥昔单抗[B-R]）。中位随访16.1个月，与研究者选择组相比，阿可替尼组PFS显著延长（HR 0.31，95% CI 0.20-0.49，P < 0.0001）。阿可替尼组和研究者选择组的12个月PFS率为88%（95%CI 81-92）VS. 68%（95%CI，59-75）。

图2 Kaplan-Meier估算PFS

3用于R/R CLL患者安全性良好³

一项III期、随机、多中心、开放标签、非劣效性研究，纳入533例经中心证实为del（17）（p13.1）或del（11）（q22.3）的经治CLL患者，随机接受阿可替尼或伊布替尼，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。中位随访40.9个月，阿可替尼组被确定为非劣效于伊布替尼组，两组中位PFS均为38.4个月（阿可替尼组：95% CI 33.0-38.6；伊布替尼组：95% CI 33.0-41.6；HR 1.00，95%CI 0.79-1.27）。与伊布替尼组相比，阿可替尼组的所有级别房颤/房扑发生率更低（9.4% VS. 16.0%；P=0.02）。累积发生率的Kaplan-Meier分析显示，与伊布替尼组相比，阿可替尼组房颤/房扑和高血压的HR分别为0.52（95%CI 0.32-0.86）和0.34（95%CI 0.21-0.54）。

图3 房颤和高血压的累积发病率

综上所述，阿可替尼用于初治和R/R CLL可显著改善PFS。与一代BTKi伊布替尼相比，阿可替尼显示出非劣效性，并且心血管不良事件也较少。基于良好的疗效和安全性，2019年FDA批准阿可替尼用于成人CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）4。《2020年NCCN临床实践指南：慢性淋巴细胞白血病诊疗规范》也首次新增推荐阿可替尼联用阿托珠单抗作为一线治疗用于初治CLL，阿可替尼单药用于治疗R/R CLL患者5。《2022年BSH慢性淋巴细胞白血病治疗指南》建议阿可替尼联合奥妥珠单抗或单药治疗作为CLL患者的一线治疗选择6。

百治百效，阿可替尼治疗R/R MCL疗效显著、安全性良好

基于在R/R MCL患者中表现出的疗效和安全性，阿可替尼在2022年CSCO淋巴瘤诊疗指南套细胞淋巴瘤（MCL）疾病中与其他BTKi一起作为1级推荐用于R/R MCL治疗。

1用于R/R MCL患者有良好的疗效和安全性：ACE-LY-004研究⁷

ACE-LY-004研究是II期、单臂、多中心、开放标签试验，纳入124例老年R/R MCL患者。患者每天两次口服100 mg 阿可替尼，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。中位随访15.2个月，总体缓解率（ORR）为81%（95%CI 73-87），完全缓解（CR）率为40%（95%CI 31-49）。研究者评估和独立审查委员会确定的ORR之间存在极好的一致性（91%）。预计12个月缓解持续时间（DOR）率为72%（95%CI 62-80），预计12个月PFS率为67%（95%CI 58-75），预计12个月总生存（OS）率为87%（95%CI 79-92）。

最常见的不良事件主要为1级或2级，包括头痛（47[38%]）、腹泻（38[31%]）、疲劳（34[27%]）和肌痛（26[21%]）。最常见的≥3级不良事件是中性粒细胞减少症（13[10%]）、贫血（11[9%]）和肺炎（6[5%]）。无心房颤动病例，1例≥3级出血病例。

2与其他靶向治疗相比，阿可替尼疗效和安全性更佳⁸

一项间接比较研究，对II期ACE-LY-004试验中接受阿可替尼治疗的124例患者的个人数据进行调整，以匹配使用替代靶向治疗方案（单药治疗方案：伊布替尼、硼替佐米、来那度胺和temsirolimus；联合治疗方案：伊布替尼+利妥昔单抗、苯达莫司汀+利妥昔单抗和来那度胺+利妥昔单抗）治疗R/R MCL的研究人群的平均基线特征。匹配后显示，与伊布替尼、硼替佐米、来那度胺和temsirolimus相比，阿可替尼的ORR和CR率更高（ORR，81%；CR，43%）。与硼替佐米、来那度胺、来那度胺+利妥昔单抗和temsirolimus相比，阿可替尼的PFS显著延长（HR [95%CI]分别为：0.36[0.26-0.51]、0.65[0.48-0.89]、0.57[0.35-0.93]，以及0.33[0.24-0.45]）。与硼替佐米和temsirolimus相比，阿可替尼的OS显著增加（HR [95%CI]分别为：0.36[0.22-0.61]和0.32[0.23-0.44]）。与其他单药治疗相比，阿可替尼的总体安全性特征相似或更好。

综合以上数据，阿可替尼治疗在R/R MCL患者中提供了高持久缓解率和良好的安全性。根据与各种靶向治疗比较的试验也表明，阿可替尼具有提高缓解率的潜力，具有增加PFS和OS的趋势，并改善了安全性。2017年FDA批准阿可替尼用于治疗R/R MCL成人患者9。2018年BSH指南也推荐使用BTKi对首次及多次复发的患者进行挽救治疗10。

专家点评

徐卫 教授：淋巴瘤是病理分型和临床表现复杂、疑难病例较多的恶性肿瘤。淋巴瘤诊断、分期、治疗方式和疗效判断等均向精细化、规范化发展。靶向治疗药物和免疫检查点抑制剂成为淋巴瘤治疗的新选择11。2022版CSCO指南如期而至，依然为临床诊疗带来权威的指导，其中包括最新药物和治疗方案。阿可替尼作为治疗初治CLL、R/R CLL患者和R/R MCL患者的新一代BTKi获得2022 CSCO淋巴瘤和恶性血液病两个诊疗指南的权威推荐，这为中国患者带来了新曙光。BTK是B细胞受体信号通路中的必需物质，抑制该通路可阻止B细胞活化、分化和增殖。通过BTK的B细胞受体信号传导已被证明对CLL和MCL中恶性B淋巴细胞的增殖和存活至关重要。多个研究数据表明阿可替尼用于初治CLL、R/R CLL患者和R/R MCL患者疗效显著，安全性良好。在此希望阿可替尼凭借优越的疗效和安全性能造福更多患者，为患者带来更好的生存获益和生活质量！让我们敬请期待阿可替尼在中国的上市！

王莉 教授：BTKi在国外的上市改变了CLL和MCL的治疗模式，以一代BTKi伊布替尼为代表的BTKi的应用显著提高了CLL和MCL患者的缓解率且改善了长期生存。新一代BTKi 阿可替尼对BTK具有高度特异性，对其他酪氨酸激酶几乎没有活性，是一种选择性更强的口服BTKi，具有更少的脱靶效应12。迄今为止，BTKi在治疗CLL和MCL患者中，已经有了不可替代的地位，亦是血液肿瘤市场非常具有前景的药物。如今，阿可替尼已获2022 CSCO指南推荐，为治疗初治CLL、R/R CLL患者和R/R MCL患者提供了更多更优的选择。期待阿可替尼能早日在中国上市，为CLL和MCL患者保驾护航。

徐卫 教授

·南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任、博士生导师

·中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长
·中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
·CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
·中国老年医学学会血液学分会常委
·中国女医师协会血液专业委员会常委
·中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委
·中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
·中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
·中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书
·江苏省医学会血液学会副主任委员
·江苏省医师协会血液病医师分会副会长
·江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主任委员
·江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员
·江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
·江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委
·南京市血液学会副主任委员
·《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》、《白血病∙淋巴瘤》和《BLOOD中文版》等杂志编委

王莉 教授

·江苏省人民医院血液科主任医师 ，硕士研究生导师

·江苏省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会青年委员

·江苏省医学会血液学分会青年委员会委员

·江苏省医学会血液学分会淋巴瘤学组成员

·江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会成员

·中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员

·中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会委员

·blood中文版青年编委

参考文献：

[1]Sharman JP, et al. Lancet. 2020 Apr 18;395(10232):1278-1291.

[2]Ghia P, et al. J Clin Oncol. 2020 Sep 1;38(25):2849-2861.

[3]Byrd JC, et al. J Clin Oncol. 2021 Nov 1;39(31):3441-3452.

[4]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-acalabrutinib-mantle-cell-lymphoma

[5]NCCN. Chronic Lymphocytic Leukemia/ Small Lymphocytic Lymphoma. Version 4.2020

[6]Walewska, et al. Br J Haematol. 2022; 00: 1–14.

[7]Wang M, et al. Clin Ther. 2019 Nov;41(11):2357-2379.e1.

[8]Telford C, et al. Clin Ther. 2019 Nov;41(11):2357-2379.e1.

[9]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll

[10]2018BSH Guideline for the management of mantle cell lymphoma

[11]中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会, 等.中国淋巴瘤多学科诊疗模式实施指南. 中华肿瘤杂志. 2021,2,43(2).

[12]LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012–. Acalabrutinib.