cGAS-STING信号与糖尿病心肌病，徐勇教授团队发布最新学术成果！

作者：马秀梅 徐勇 西南医科大学附属医院 

本文经徐勇教授授权发布，未经允许请勿转载。

糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy，DCM)是糖尿病的严重并发症之一，是糖尿病患者发生心力衰竭和死亡的重要原因，缺乏特异性的治疗手段。因而，探索糖尿病心肌病的发病机制和治疗策略非常重要。

近日，西南医科大学附属医院徐勇教授团队进行了系列研究，揭示糖尿病状态下脂毒性激活mtDNA- cGAS-STING信号导致糖尿病心肌炎症及纤维化，该研究发表在Cell Biology and Toxicology杂志^[1]。

一、cGAS-STING信号的前世今生

既往，cGAS（cGAMP合成酶）被认为是识别病原体来源（细菌、病毒等）DNA的胞质DNA传感器，它通过合成二级信使cGAMP来激活I型干扰素反应，以抵抗病毒和微生物的感染。cGAMP与其接头蛋白STING（干扰素基因刺激蛋白）结合，导致先天免疫细胞中具有保护性的抗病毒的级联信号激活^[2]。近年研究发现，在某些情况下，如代谢压力、氧化应激损伤、衰老等，cGAS-STING也可以被自身DNA（死亡细胞DNA，胞外囊泡DNA，线粒体mtDNA）激活，引起炎症反应。大量研究发现，这个信号通路的异常激活与多种疾病相关，如肥胖、非酒精性脂肪肝、心血管疾病等^[3][4]。因此，对该机制的研究可能为糖尿病心肌病的治疗提供新的策略。

二、高脂饮食诱导小鼠发生糖尿病性心肌病并激活cGAS-STING信号

研究团队通过高脂饮食喂养db/db小鼠构建糖尿病心肌病小鼠模型，检测mtDNA- cGAS-STING信号活化情况。

研究结果：和对照组相比，高脂饮食诱导db/db小鼠心肌肥大、间质纤维化，电镜超微结构显示线粒体嵴肿胀，断裂、空泡化（见下图）。

进一步的体内研究发现，高脂饮食诱导db/db小鼠心肌mtDNA泄露，cGAS-STING-IRF3/NF-κB通路及炎症激活。体外研究发现，mtDNA转染心肌细胞可直接激活cGAS-STING信号，上调炎症因子的表达（见下图）。

三、活性氧ROS清除剂改善心肌细胞线粒体DNA（mtDNA）泄露

胞浆中游离mtDNA泄露是激活cGAS-STING信号的重要上游信号，因此减少mtDNA的泄露是重要的调控靶点。研究结果：加用线粒体特异性ROS清除剂（TEMPO）能逆转游离脂肪酸诱导的心肌细胞ROS增加，线粒体膜电位降低；并且，TEMPO还可以改善脂肪酸诱导的mtDNA的泄露（见下图）。

四、敲低STING阻断游离脂肪酸诱导的心肌细胞炎症

心肌炎症在糖尿病心肌病的发病中起着关键作用，STING可通过激活核转录因子上调炎症因子的转录，因此抑制STING有望改善心肌炎症。

研究结果：采用STING siRNA敲低心肌细胞的STING表达水平，研究发现STING KD明显改善游离脂肪酸诱导的p65的激活及炎症因子IL-1β的表达，并且减少了心肌凋亡（见下图）。

五、STING抑制剂C176改善HFD诱导的糖尿病心肌病

糖尿病心肌病主要表现为心肌肥大、纤维化，出现心肌舒张功能障碍，那么STING抑制剂可否糖尿病小鼠改善上述病变呢？

研究结果：小动物心脏彩超结果显示：STING抑制剂C176显著改善了高脂饮食诱导的db/db鼠心肌肥厚及舒张功能障碍。并且，病理切片染色结果也提示：C176抑制了NF-κB的激活，改善心肌肥大、纤维化及炎症(见下图)。

以上结果表明：高脂诱导线粒体ROS大量产生，引起线粒体损伤，mtDNA 泄露，并激活cGAS-STING，及其介导的干扰素调节因子IRF3及核转录因子NF-κB，促进炎症因子IL-1β、IL-18的表达，导致心肌炎症、凋亡及纤维化，最终形成糖尿病心肌病（见下图）。

综上，徐勇教授团队首次证实了脂毒性激活mtDNA-cGAS-STING信号，参与糖尿病心肌病的发病过程。该研究提示，STING可能成为糖尿病心肌病的潜在治疗靶点，期待进一步的基础和临床研究结果的出现。

专家介绍

徐勇教授

二级教授，博士和硕士研究生导师；西南医科大学附属医院党委书记 ；美国哈佛大学访问学者,国务院特殊津贴专家；中华医学会糖尿病分会委员；中华医学会糖尿病分会基础研究与转化医学学组组长；中华医学会骨质疏松分会委员；中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员；四川省医学会内分泌暨糖尿病专委会副主任委员；四川省医师协会内分泌暨糖尿病专委会副会长；四川省医学会骨质疏松专委会副主任委员；四川省学术和技术带头人，四川省卫生首席专家；发表论文240余篇；其中SCI论文60余篇 获得四川省政府科技进步一等奖和中华医学科技三等奖

参考文献：

1.Ma XM, Geng K, Law BY, Wang P, Pu YL, Chen Q, Xu HW, Tan XZ, Jiang ZZ, Xu Y. Lipotoxicity-induced mtDNA release promotes diabetic cardiomyopathy by activating the cGAS-STING pathway in obesity-related diabetes. Cell Biol Toxicol. 2022 Mar 2. doi: 10.1007/s10565-021-09692-z. Epub ahead of print. PMID: 35235096.

2.West AP, Shadel GS. Mitochondrial DNA in innate immune responses and inflammatory pathology. Nat Rev Immunol. 2017 Jun;17(6):363-375. doi: 10.1038/nri.2017.21. Epub 2017 Apr 10. PMID: 28393922; PMCID: PMC7289178.

3.Bai J, Cervantes C, Liu J, He S, Zhou H, Zhang B, Cai H, Yin D, Hu D, Li Z, Chen H, Gao X, Wang F, O'Connor JC, Xu Y, Liu M, Dong LQ, Liu F. DsbA-L prevents obesity-induced inflammation and insulin resistance by suppressing the mtDNA release-activated cGAS-cGAMP-STING pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Nov 14;114(46):12196-12201. doi: 10.1073/pnas.1708744114. Epub 2017 Oct 30. PMID: 29087318; PMCID: PMC5699051.

4.Oduro PK, Zheng X, Wei J, Yang Y, Wang Y, Zhang H, Liu E, Gao X, Du M, Wang Q. The cGAS-STING signaling in cardiovascular and metabolic diseases: Future novel target option for pharmacotherapy. Acta Pharm Sin B. 2022 Jan;12(1):50-75. doi: 10.1016/j.apsb.2021.05.011. Epub 2021 May 20. PMID: 35127372; PMCID: PMC8799861.