Nivo/NICE或可作为复发难治经典型霍奇金淋巴瘤有效的挽救治疗策略

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绝大部分经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者通过化疗联合放疗可获得治愈，但约10-30%的cHL患者会出现原发难治或复发（R/R）。目前R/R cHL的标准治疗是挽救性联合化疗，化疗敏感患者予以自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗。ASCT前达到PET阴性完全缓解（CR）是影响患者ASCT后临床结局的最重要预测因素之一。纳武利尤单抗（Nivolumab，Nivo）是一种抗PD-1抗体，可恢复有效的抗肿瘤免疫应答，在R/R cHL患者中有效且具有良好的耐受性。研究者们开展了一项II期临床试验，评价了PET疗效适应的Nivo单药或联合异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷（NICE）作为R/R cHL首次挽救治疗以及ASCT的桥接治疗方案的疗效及安全性。

研究方法

这是一项在R/R cHL患者中评价Nivo/NICE的PET疗效适应性挽救治疗的多中心II期临床试验。纳入研究患者年龄≥18岁，经组织学证实CD30+ cHL，初始治疗后原发难治或复发。排除了既往暴露于PD-1或PD-L1抗体的患者。患者接受240mg Nivo 静脉给药，约30min内完成，每2周1次，共3个周期（14天/周期）。前3个周期Nivo治疗后使用PET评估疗效，从而确定后续治疗策略（图1）。达到CR或部分缓解（PR）的患者再接受3个周期的Nivo治疗，共6个周期，随后接受另一次PET评估疗效。Nivo治疗6个周期后达到CR的患者直接接受ASCT。Nivo治疗3个周期或6个周期后疾病进展（PD）的患者继续接受2个周期NICE治疗。Nivo治疗3个周期后疾病稳定（SD）的患者可继续接受额外的3个周期的Nivo或根据治疗研究者的决定继续接受NICE治疗。Nivo治疗6个周期后达到SD或PR的患者接受NICE治疗。主要研究终点为方案治疗结束时的CR率和安全性。次要研究终点包括总缓解率（ORR）、缓解持续时间、总生存期（OS）和PFS、采集≥2×10⁶ CD34+细胞/kg的患者比例。

图1：研究流程图、治疗方案和患者治疗反应相关数据

研究结果

患者基线特征

该研究共纳入43例患者并接受研究治疗，患者基线特征列于表1。26例患者为男性（60%），中位年龄为35岁（范围为18-70岁），4例（9%）患者接受BV作为一线治疗的一部分，19例（44%）为原发难治性cHL。基线时，26例（60%）患者为晚期，35%有B症状，19%有巨大肿块（＞5cm）。

表1：患者基线特征

患者治疗分布和安全性

所有43例患者的安全性均可评价，42例患者接受了缓解评估，疗效可评价。39例患者完成Nivo单药治疗，4例患者在完成Nivo单药治疗前停药。3例患者在Nivo单药治疗期间因毒性停药（1例患者发生4级脑炎，1例患者发生2级肺炎，1例患者在2个周期后达到CR的2级甲状腺炎，继续接受ASCT），1例患者在Nivo单药治疗期间死于与研究治疗无关的未治疗的牙脓肿导致的败血症。1例患者在完成Nivo单药治疗后撤回知情同意（拒绝NICE）。9例患者继续接受NICE。共有38例（88%）患者完成了所有预期方案治疗。归因于Nivo单药治疗的最常见不良事件（AE）如下：疲劳（33%）、斑丘疹（19%）、关节痛（16%）、发热（16%）、恶心（16%）、白细胞减少（16%）。最常见的NICE相关AE为恶心（78%）、贫血（67%）、ALT升高（56%）、疲乏（56%）、呕吐（56%）。

患者疗效

在42例可评价患者中，Nivo治疗3个周期后的ORR和CR率分别为88%和62%（包括2个周期后评估的1例患者，图1）。在接受NICE的9例患者中，ORR为100%，CR率为89%。在所有治疗（Nivo或Nivo/NICE）结束时，所有患者的ORR和CR率为93%和91%，所有可评价患者中ORR和CR率分别为91%和88%（图1）。治疗反应在原发性难治性和复发性cHL患者中相似（表2）。在接受BV作为一线治疗一部分的4例患者中，3例患者在Nivo治疗后达到CR，1例在Nivo治疗3个周期后为PD，然后在NICE治疗后达到PR。

表2：患者治疗反应

患者生存结局

所有患者的中位随访时间为30.7个月；所有治疗患者的2年PFS率和OS率分别为72%和95%（图2）。其中原发难治性患者（N=19）的2年PFS率为79%，而复发性患者（N=24）的2年PFS率为67%。

图2：（A）所有治疗患者的PFS，（B）在预定方案治疗后直接进行ASCT的患者的PFS，和（C）所有治疗患者的OS

移植患者的临床结局

33例（77%）患者在接受计划的方案治疗后直接进行ASCT，其中26例（60%）在Nivo单药治疗后立即进行ASCT。在32例干细胞动员和采集数据可用的患者中，所需单采治疗的中位次数为2次，采集的CD34+细胞/kg的中位总数为4.8×10⁶。在Nivo/NICE后直接进行ASCT的33例患者中，ASCT时均达到CR，ASCT后中位随访26.2个月。这些患者ASCT后2年PFS率和OS率分别为94%和97%。

研究结论

该研究结果显示，根据PET疗效的适应性序贯Nivo/NICE挽救治疗是ASCT的安全有效桥接治疗，在接受ASCT的患者中产生了较高的持久缓解率。

参考文献

Matthew G Mei , Hun Ju Lee , Joycelynne Palmer,et al. Response-adapted anti-PD1 based salvage therapy for Hodgkin lymphoma with nivolumab +/- ICE （NICE）. Blood. 2022 Mar 22;blood.2022015423.