众望索托，共赢未来｜肺癌罕见突变研讨会成功召开，众位专家线上云集

2022年5月11日，“众望索托，肺癌罕见突变研讨会”于云端成功召开。本次会议云集了国内众多肺癌领域知名专家学者，聚焦KRAS突变非小细胞肺癌靶向、化疗、免疫治疗等多方面进展，并介绍了博鳌创新模式的诞生和发展背景及相关政策支持，同时还针对KRAS突变非小细胞肺癌的诊疗前景进行了展望。

会议伊始，大会主席河南省肿瘤医院马智勇教授在致辞中表示，随着诊断技术的发展与进步，在临床实践中非小细胞肺癌KRAS突变靶点很早就已经被发现，但是却一直未找到合适的治疗药物。所以过去传统的治疗是标准的化疗、抗血管生成药物以及免疫治疗等多种治疗方式，现在针对KRAS突变的靶向药物索托雷塞（Sotorasib）问世，给临床治疗带来了更多的新希望，今天我们将针对KRAS突变非小细胞肺癌的靶向治疗进行深入探讨。

马志勇教授致辞

学术分享环节

学术分享环节由河南省人民医院高天慧教授主持，河南省肿瘤医院王慧娟教授、江苏省肿瘤医院沈波教授、海南省肿瘤医院蒙燕教授分别进行了精彩的内容分享。

高天慧教授主持

王慧娟教授就“KRAS 突变在非小细胞肺癌靶向治疗的探索与思考”进行了精彩分享。王慧娟教授指出，KRAS突变是肿瘤中常见的基因突变，KRAS是调控细胞增殖与生长的重要蛋白，通过在失活状态（KRAS-GDP）与激活状态（KRAS-GTP）间的精细转换调控下游信号通路，KRAS突变会持续刺激下游信号通路，造成细胞的异常增殖和生长。因此，有研究者针对KRAS突变的治疗进行多种尝试，如直接靶向KRAS蛋白、干扰KRAS蛋白下游通路、干扰KRAS与细胞膜结合、干扰代谢途径，并尝试化疗、免疫检查点抑制剂等多种方法。

王慧娟教授表示，既往针对靶向KRAS通路其他位点的探索临床获益非常有限，包括：干扰KRAS与细胞膜的结合-法尼基转移酶抑制剂（tipifarnib、lonafarnib、salirasib等）;干扰KRAS的下游通路-RAF抑制剂（索拉菲尼）；干扰KRAS的下游通路-MEK抑制剂（司美替尼）；干扰KRAS的下游通路-RAF/MEK抑制剂（VS-6766）。VS-6766单药治疗获益非常有限，通常需要联合Defactinib使患者获益。

在靶向KRAS蛋白的一系列探索中，由于KRAS蛋白体积小且光滑，除了与GTP/GDP结合的“口袋”之外，没有适合其他小分子结合的“口袋”，药物难以与底物竞争，KRAS与GTP的亲和力非常高，达到pmol级别，所以很难与靶向药物结合。2013年，Ostrem等人发现靶向KRAS G12C-GDP的半胱氨酸位点时，KRAS蛋白会在Switch-II的下方形成一个适合小分子药物结合的“口袋”，该发现解决了KRAS蛋白表面缺乏与小分子结合的“口袋”问题，为直接靶向KRAS蛋白带来了希望。但是，该“口袋”仅在KRAS G12C-GDP的状态下存在。在多种药物的筛选、修饰和改造后，索托雷塞（Sotorasib）应运而生，成为首个FDA获批的KRAS G12C抑制剂，索托雷塞（Sotorasib）是一种口服的小分子、特异性、不可逆转的KRAS G12C抑制剂，其特异性与KRAS G12C蛋白结合，干扰KRAS G12C蛋白上GDP的解离，通过将KRAS G12C蛋白锁定在失活的GDP-bound状态，抑制KRAS介导的信号传导。2021年5月，FDA已宣布加速批准索托雷塞（Sotorasib）上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。目前，索托雷塞（Sotorasib）已被纳入NCCN指南，成为KRAS G12C突变患者的推荐方案。此外，2021年2月1日，索托雷塞（Sotorasib）被中国国家药品监督管理局药品审评中心纳入“突破性治疗药物”，有望在中国获批适应症。

索托雷塞（Sotorasib）的上市主要基于CodeBreaK100研究的结果，其I期剂量爬坡研究确定了索托雷塞（Sotorasib）的Ⅱ期推荐剂量为960mg，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，客观缓解率（ORR）为35%；II期研究共纳入126例局部晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，中位随访15.3个月，患者中位PFS为6.8个月，OS为12.5个月，ORR达37.1%，超过80%的患者达到了疾病控制（DCR），中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月。临床安全性较好，治疗相关的不良反应多轻微且可控。

最后，耐药是靶向药物无法回避的问题，针对此靶点耐药的思考与探索，可能更多的是通过KRAS G12C抑制剂联合治疗，包括联合其他靶向、免疫等药物，也期待能够提高疗效，克服耐药。

王慧娟教授分享

沈波教授就“KRAS突变肺癌治疗进展——（化疗，抗血管，免疫篇）”进行了精彩分享。沈波教授介绍，根据流行病学特征研究，KRAS突变在非小细胞肺癌中发生率占31.2%，KRAS G12C突变高发于非小细胞肺癌，发生率占12.4%。

沈波教授指出，由于缺乏靶向药物，化疗是KRAS突变肺癌治疗的首选。不同化疗方案之间疗效可能存在差异，紫杉醇联合铂类相较于培美曲塞联合铂类显著延长患者的PFS，但OS无明显获益。对于抗血管生成治疗，KRAS突变可刺激NF-kB通路上调VEGF和IL-8的表达，进而促进肿瘤血管的生成，KRAS突变肺癌患者抗血管药物治疗可能使患者获益更多，但目前报道不一，需要更多的研究加以证明。在免疫治疗中，研究表明，KRAS突变可增加PD-L1 mRNA的稳定性，KRAS突变患者PD-L1表达水平较高，临床上也发现KRAS突变的患者似乎对免疫治疗的效果更好。Keynote-042、CheckMate-057、OAK等研究也表明，KRAS突变患者或可从免疫治疗、免疫联合治疗中获益。此外，KRAS共TP53突变患者也可能从免疫治疗中获益更多，而KRAS共STK11突变患者免疫治疗预后较差。更多的治疗方案一直在探索，期待免疫治疗和针对KRAS突变的靶向药物-索托雷塞（Sotorasib）能带来更大的临床获益。

沈波教授分享

蒙燕教授就“博鳌创新模式面对面”进行了精彩分享。蒙燕教授首先介绍了海南博鳌乐城医疗旅游先行区的诞生和发展的背景及相关政策支持，推动了药物可及性，为患者带来更多获益。目前，蒙燕教授团队已经收治了十几位KRAS突变非小细胞肺癌患者，其中已有部分患者实现了较长时间的肿瘤控制，临床获益明确，总体的安全性良好。蒙燕教授还分享了一例在治病例，并表示未来临床可以在联合用药、不同线数治疗等方面进一步探索。

蒙燕教授分享

名咖众议环节

在郑州大学第一附属医院何炜教授的主持下，河南省人民医院吴广银教授、河南省人民医院崔勇霞教授、郑州大学第一附属医院李明君教授、河南省肿瘤医院张国伟教授、郑州大学第一附属医院楚荷莹教授和郑州大学第一附属医院李芳教授进行了热烈讨论。专家们表示，在KRAS靶点未成药的年代，既往无论是化疗、抗血管生成或者免疫治疗，疗效并不理想。靶向药物索托雷塞（Sotorasib）的问市及CodeBreaK 100研究具有跨时代的意义，但是仍需进一步探索治疗策略，期待未来能在一线临床研究中证实其疗效。博鳌医疗先行先试模式是新的医疗模式的探索，有助于患者及时使用先进的治疗药物，希望通过更好的治疗方案，取得最大的临床获益。

何炜教授主持

专家讨论

会议总结

在会议总结中，大会主席河南省肿瘤医院的马智勇教授表示，在过去，KRAS一直都被当做“不可成药（undruggable）”靶点，经过不断地筛选与修饰，终于研发出靶向药物——索托雷塞（Sotorasib），期待该药早日在国内获批适应症，早日进入医保，为患者带来更多获益。最后，马教授再次表达了对与会专家的感谢，并宣布本次会议圆满结束。

大会总结