陆佩华教授：“中国好声音”，新型CD7 CAR-T为血液恶性肿瘤治疗带来新气象
2022-05-13 22:01:13来源：医脉通阅读：21次
急性T淋巴细胞
近日，陆道培医院陆佩华教授团队、河北森朗生物科技有限公司李建强教授团队、北京大学人民医院黄晓军教授合作在血液领域国际权威杂志Blood（IF=23.63）发表了题为“Naturally Selected CD7 CAR-T Therapy without Genetic Manipulations for T-ALL/LBL: First-in-human Phase I Clinical Trial”研究论文1，为血液恶性肿瘤领域治疗注入了一剂“强心针”。值此之际，医脉通特邀陆道培医院医疗执行院长陆佩华教授立足本次发表研究概况，解读新型CAR-T临床意义，并展望未来CAR-T发展之道。
医脉通：您和团队的“无需基因编辑的自然选择CD7 CAR-T治疗T-ALL/T-LBL首个I期临床研究”文章近期在国际权威杂志Blood上发表，在国际舞台上发出了“中国好声音”。请问您开展这项研究的初衷是什么？无需基因编辑与需要基因编辑制备的CAR-T有何不同？
陆佩华教授：T-ALL/T-LBL是高度侵袭性的血液肿瘤，很多患者在接受化疗甚至异基因
近年来，国内外众多研究者针对上述难题进行了积极探索，如利用基因编辑敲除CAR-T细胞的CD7、蛋白阻滞剂阻滞CD7表达等手段避免CAR-T细胞“自相残杀”。但这些均需要借助额外手段完成，这无疑会增加成本；此外，如选择通用型的异体CAR-T，则供体选择、异体CAR-T在体内的扩增能力及有效持续时间也是亟待解决的问题。基于这些挑战，我们使用了一种自然选择靶向CD7 CAR-T（NS7CAR-T）细胞，其CD7分子被CD7靶向CAR掩盖或在胞内隔离，大大减少了NS7CAR-T细胞的表面CD7抗原，避免了CAR-T细胞之间大量的“自相残杀”。而且不需要基因编辑、蛋白阻滞剂等，制备成本大大降低。
这种CAR-T在临床前研究中展现出了良好前景，基于此我们决定进行临床试验，期待为患者解决问题，带来福音。
医脉通：该研究是无需基因编辑的NS7CAR-T的在T-ALL/LBL的首次临床探索。请您简单介绍一下该研究的基本情况和主要结果。
陆佩华教授：本研究是一项开放、单臂的Ⅰ期临床研究，纳入20例年龄2-65岁、既往至少接受过两线治疗后失败且CD7表达≥80%的复发或难治（R/R）T-ALL（n=14）/T-LBL（n=6）患者。入组患者中，有3例患者为Ph阳性或ETP-ALL高危亚型；11例患者存在高危突变或基因融合；5例患者在入组前接受过移植。入组时，17例患者的骨髓肿瘤细胞比例中位数为21.49%，最高达87%；9例患者有髓外病灶，其中3例有中枢受累。入组患者曾接受了大量的既往治疗，中位治疗线数为4.5线。本研究的CAR-T细胞制备是关键，在相关机构的鼎力支持和团队的共同努力下，最终所有患者的NS7CAR产品均成功制备。
本次临床试验的总体结果非常令人欣慰。第28天时，对入组患者进行全面评估，16/17的骨髓受累患者实现微小残留病灶（MRD）阴性的完全缓解(CR)；9例有髓外病灶的患者中，5例在中位时间29天时达到髓外CR，另外有2例伴巨大纵膈肿物（＞7cm）的患者在第29天时分别达到髓外部分缓解（PR）和疾病稳定（SD），其中PR患者在第104天时，髓外病灶进一步缩小。截止2021年10月25日，中位随访142.5天，最长达311天，6/20例患者在回输后未接受额外的抗白血病治疗或移植，其中有2例之后复发。另外，10例CR患者接受了巩固性桥接移植；移植后中位随访时间为210天，7/10例CR患者在移植后保持MRD阴性。需要注意的是，有3例患者有STIL-TAL1融合基因突变，预后相对较差，后续要针对这类患者进一步研究应对策略。
图1 患者对NS7CAR-T细胞的临床应答及输注后异基因造血干细胞移植情况
医脉通：本次临床试验中很多患者在第28天时达到了MRD阴性，您如何看待这一结果？这对血液恶性肿瘤领域有什么意义？
陆佩华教授：本次临床试验的研究结果是十分令人鼓舞的。入组患者包含难治复发、原发耐药甚至接受造血干细胞移植后复发的患者，这些患者临床预后极差，且没有很好的应对策略。NS7CAR-T的出现为上述患者带来了生的希望，使其再次达到CR，甚至有望改善长期生存。更为重要的是，很多患者属于MRD阴性的深度缓解，这对桥接异基因造血干细胞移植具有重要意义。期待这些患者经过CAR-T治疗及异基因造血干细胞移植后能够获得长期缓解，乃至临床治愈。本次结果展示出了NS7CAR-T的良好潜力，目前患者的临床观察仍在持续进行，我们非常期待后续临床结果。总之，本研究对血液恶性肿瘤领域具有重要意义，为患者带来了新的希望，也为我们继续探索该领域的治疗策略提供了信心。
医脉通：该研究纳入3例Ph阳性或ETP-ALL高危亚型患者，11例存在高危突变或基因融合的患者，这部分患者往往与较差的预后有关。能否请您结合本项研究谈谈这部分患者的治疗策略？
陆佩华教授：本次研究入组的20例患者中很多都合并不良高危因素，如Ph阳性、ETP-ALL高危亚型、STIL-TAL1融合基因等。合并STIL-TAL1融合基因的3例患者预后均较差，其中2例患者早期复发，1例患者没有达到CR，这部分患者的治疗方式仍待进一步探究。结合当前治疗现状，或可考虑采用CAR-T联合其他治疗方式进行后续治疗，并在患者获得CR时考虑进行移植，提高临床疗效。总体而言，NS7CAR-T对这类患者疗效显著，但仍有许多空间值得探索。
医脉通：近年来，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域成为研究热点。贵院早在2015年7月开展CAR-T临床试验项目，患者入组上千例。能否就您的宝贵经验，谈谈目前国内CAR-T研究进展如何？您如何看待CAR-T细胞疗法在T-ALL/LBL领域的应用？
陆佩华教授：CAR-T是抗恶性肿瘤领域革命性的治疗方式，近年来全世界的研究者都在孜孜不倦地做各种相关研究。我国CAR-T起步较晚，但目前在该领域已走在了世界前沿。从临床前研发、转化医学研究、临床试验，我国研究者取得了卓越成就，国际上也有越来越多的“中国好声音”。
CAR-T的研究日新月异，截止2021年底，我国有50余个CAR-T产品已获得临床试验批件，其中大部分属于血液肿瘤领域。希望在不久的将来能够看到国产的商品化CAR-T产品上市，为广大患者带来惊喜。我们也将继续致力于CAR-T的临床研究，不断优化CAR-T治疗方案，探索新型CAR-T产品，使更多患者能够获益，为血液恶性肿瘤领域治疗贡献自己的一份力量。
小结
血液恶性肿瘤的治疗一直是临床上亟待攻克的难题，本次新型CD7 CAR-T研究结果的发表无疑为该领域带来了动力，为患者带来了希望，也为临床医生提升了治疗信心。结果令人欣慰的同时，应注意任何一项临床研究离不开基础、临床、相关企业等多个维度的共同努力。期待未来相关从业者勠力同心，为更多血液肿瘤患者的福祉不懈奋斗！
参考文献
1.Lu, Peihua et al. “Naturally Selected CD7 CAR-T Therapy without Genetic Manipulations for T-ALL/LBL: First-in-human Phase I Clinical Trial.” Blood, blood.2021014498. 2 May. 2022, doi:10.1182/blood.2021014498.
