2022-05-13 15:26:18来源：医脉通阅读：13次
膜性肾病是一种抗体介导的自身免疫性疾病，为成人肾病综合征的常见病因。目前的干预手段主要为糖皮质激素和利妥昔单抗，但是仍然不能充分满足临床治疗需求。Obinutuzumab是一种完全人源化II型抗CD20的单克隆抗体，Obinutuzumab可以产生更大的CD20消耗。
Obinutuzumab在美国已被获批治疗滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤适应症（商品名Gazyva）。美国FDA还曾授予其突破性疗法认定，用于治疗狼疮性肾炎成人患者。值得注意的是，目前已有病例报告（9位患者）显示Obinutuzumab可以治疗难治型M型磷脂酶A2受体（PLA2R）相关膜性肾病。
2022年4月7日，BMC Nephrology发表了来自澳大利亚的2个病例报告，Obinutuzumab可以治疗对于现有治疗方式出现耐药反应的PLA2R相关膜性肾病患者。研究人员认为，值得对Obinutuzumab进行进一步的相关研究。
病例1
患者男性，36岁，因肾病综合征和双侧大面积肺动脉栓塞入院，需抗凝治疗。既往病史包括高血压（雷米普利2.5mg/d）、肥胖（131.7kg）、骶髂关节炎合并虹膜炎，无其他用药史。根据血清学检测结果诊断为PLA2R相关的膜性肾病。PLA2R抗体滴度＞1500RU/ml，尿蛋白肌酐比（PCR）为17g/d，尿白细胞30×10⁶/L，尿红细胞40×10⁶/L，未见上皮细胞。患者血清白蛋白<15g/L，血清肌酐水平为56umol/L；HBV、HCV、HIV和其他自身免疫疾病（ANA等）检测结果均为阴性。影像学检查未发现恶性肿瘤（包括肾癌）及肾静脉血栓形成。
患者并未接受肾活检，因其出血和肾静脉血栓形成风险较高。 患者接受利妥昔单抗静脉注射（IV）治疗，具体用法为1g/次，间隔2周使用，共计使用2次为1个疗程。三个月后，患者PLA2R抗体滴度降至295 RU/ml、PCR为10g/d、血清白蛋白保持<15g/L，而血清肌酐增加至90umol/L，早期CD19计数为0.08×10⁹/L。由于是部分反应，因此给予环孢霉素治疗（300mg，2次/d）。但患者感觉恶心，因此减少了环孢霉素剂量，使患者目标谷浓度水平维持在75~125ug/L之间。 减量使用环孢霉素后，患者实验室参数恶化，PLA2R抗体滴度升至220RU/ml，PCR增至18g/d，肌酐则增高至144umol/L。此时，患者静注利妥昔单抗（1200mg）和泼尼松龙（75mg/d），以及5个周期的环磷酰胺治疗。然而，患者的PLA2R抗体滴度继续升高至417 RU/ml，PCR也升高至25.79g/d，血清蛋白为22g/L，肌酐则为149umol/L。
肾活检显示患者PLA2R染色的膜性肾病，肾小球硬化率为8%。鉴于以上情况，患者接受了Obinutuzumab治疗，在第1天、第2天和第16天分别IV 100mg、900mg和1g的Obinutuzumab，同时IV地塞米松（20mg）和氯雷他定（10mg）。1年后，PLA2R抗体滴度＜2.1 RU/ml，PCR降至5.94g/d，血清白蛋白升高至33g/L，血清肌酐改善为154umol/L，CD19细胞计数为0.02×10⁹/L。在15个月后的最后一次随访中，患者PLA2R抗体检测阴性，尿蛋白水平为7.56g/d；血清白蛋白为42g/L，肾功能改善，血清肌酐为113umol/L，eGFR为72ml/min/1.73㎡。
病例2
患者男性，33岁。因肾病综合征和双侧大面积肺动脉栓塞入院，血清学诊断为PLA2R相关的膜性肾病。既往病史包括复发性静脉血栓栓塞，无明确病因。患者HBV、HCV、HIV和自身免疫疾病检测均为阴性。然而，患者可能有意义不明确的单克隆γ球蛋白病，因其免疫固定检查出微量kappa免疫球蛋白A的条带。影像学检查显示，患者肾静脉血栓栓塞形成，无肾癌。PLA2R抗体滴度为1235U/ml，尿PCR为5.17g/d，尿液沉积物中白细胞计数为20×10⁶/L，红细胞数量＜10×10⁶/L，血清白蛋白为22g/L，血清肌酐为88umol/L。由于患者有马蹄肾，因此暂未进行肾活检。
治疗包括：培哚普利（8mg）；环孢霉素（200mg 每日2次），目标谷浓度水平在150~250ug/L之间；泼尼松龙15mg/d。PLA2R抗体滴度在第3个月时下降至29RU/ml，但是在第4个月时增加至62RU/ml。在第7个月时，患者接受了每周2次，每次1g的利妥昔单抗治疗。利妥昔治疗6个月后，患者PLA2R抗体阳性，未进行定量分析，PCR也上升至5.5g/d，血清白蛋白下降至18g/L，肌酐水平为73umol/L。此时，在泼尼松龙（5mg/d）治疗的基础上，患者口服环磷酰胺（100mg/d，累积剂量5g）。
然而，患者的PLA2R抗体持续阳性，滴度为55RU/ml，PCR为5.08g/d，血清白蛋白为24g/L，肌酐为85umol/L，患者肾功能依旧未恢复正常。此时，肾活检证实患者为膜性肾病，PLA2R抗体染色阳性。于是患者在此后的第1天、第2天和第21天，分别接受静脉滴注100mg、900mg和1g的Obinutuzumab，同时静脉滴注地塞米松（20mg）和口服氯雷他定（10mg）。在接受Obinutuzumab治疗9个月后，患者PLA2R抗体为阴性（<2.1RU/mL），PCR为1.43g/d，血清白蛋白为43g/L，肌酐为85umol/L，eGFR＞90ml/min/1.73㎡。
讨论
高达70%的膜性肾病患者，其PLA2R抗体呈阳性。这意味着B细胞在膜性肾病的病理机制中有不可替代的作用，这也意味着B细胞靶向药物或可用于膜性肾病的治疗。Obinutuzumab是一种完全人源化II型抗CD20的单克隆抗体，其作用机制与利妥昔单抗不尽相同，其主要靶向为CD20上的不同表位。 这两例病例均为膜性肾病，泼尼松龙、环孢霉素、环磷酰胺以及利妥昔单抗治疗效果不佳。患者在接受Obinutuzumab治疗后，PLA2R抗体逐渐转阴，血清白蛋白恢复正常，肾功能逐渐稳定。 除此以外，两位患者还有以下共同点，即接受利妥昔单抗的治疗后PLA2R抗体滴度均下降，但未转阴。这可能与利妥昔单抗不能完全消耗B细胞相关。与利妥昔单抗相比，Obinutuzumab抗体依赖性细胞毒性更强，CD20消耗能力更强。在一项小型研究中，Obinutuzumab被证明可以降低致敏肾移植候选者的CD19计数。
综上所述，Obinutuzumab或可用于治疗膜性肾病，然而长期疗效和影响并不明确，需要更多研究。一项评估Obinutuzumab和他克莫司治疗原发性膜性肾病的随机对照试验（NCT0429248）已经启动，医脉通将持续关注该类研究，为大家带来最新资讯。
参考文献：
1.HudsonR, Rawlings C, Mon SY, et al. Treatment resistant M-type phospholipase A2receptor associated membranous nephropathy responds to obinutuzumab: a reportof two cases. BMC Nephrol. 2022 Apr 7;23(1):134.