庄辉院士：《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》解读

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2022年5月14日，汇聚我国20余位肝病领域顶级临床专家及科学研究者的“第四届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”在线上召开。大会上，来自北京大学医学部的庄辉院士对《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》进行了精彩解读，医脉通对主要内容进行了汇总，现为您呈现如下。

庄辉 院士

• 北京大学医学部基础医学院病原生物学系教授、博士生导师

• 曾任世界卫生组织病毒性肝炎咨询委员会委员、世界卫生组织西太区免疫控制乙型肝炎专家委员会委员、世界卫生组织西太区消灭脊髓灰质炎证实委员会委员

• 现任亚太区消灭病毒性肝炎联盟委员、中华医学会肝病学分会名誉主任委员

• 获国家科技进步二等奖3项

• 获美国专利1项、中国专利2项、新药证书3项

• 获卫生部、教育部和北京市科技进步奖多项

• 发表论文650余篇，参编英文专著5册、中文专著30册，译著1册

一、为什么提出《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》？

1. 现行指南对慢性乙型肝炎治疗的标准过严

2016年美国对369例乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性患者平均随访7年，发现死亡患者中，不符合指南治疗标准者发生肝细胞癌（HCC）死亡的比例为40%~80%；发生非HCC死亡的比例为30%~73%。这部分人群如果进行抗病毒治疗，则可降低HCC和非HCC死亡风险。

2019年韩国对3624例未治疗的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者进行多中心队列研究（中位数随访时间：4.6年），不符合治疗标准者发生HCC死亡的比例为33.5%~64.0%。这部分人群如果进行抗病毒治疗，则可降低HCC死亡风险。

2. 对HBV感染自然史有了新的认识，对免疫耐受期和非活动期无疾病进展、无需治疗提出挑战

2018年Kim等的一项研究显示，不治疗的免疫耐受期HBV感染者发生HCC和死亡或肝移植危险性高于治疗的免疫活动期慢性乙型肝炎患者。如果这部分人群进行治疗，则可降低HCC发生和死亡或肝移植风险。

3. 为实现WHO提出的2030年消除病毒性肝炎公共卫生威胁的目标

2016年，世界卫生组织（WHO）提出了到2030年消除病毒性肝炎公共卫生威胁的目标：新发慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎下降90%，慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎相关死亡下降65%。为实现这一目标，需要提高病毒性肝炎的诊断率和治疗率。根据2021年10月4日Polaris的报告，我国乙肝诊断率为22%，治疗率为17%，距离WHO提出的目标还有很大差距。

4. 乙肝抗病毒药价格明显下降，慢性乙肝抗病毒治疗可及性提高

5. 慢性乙肝抗病毒治疗呈扩大趋势

近年来，国内外指南对慢性乙型肝炎的治疗标准逐渐放宽，2019年我国指南提出，对于HBV DNA阳性+丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞正常值上限（ULN）的患者，排除其他原因，即可进行抗病毒治疗。

此外，英国、印度、希腊等地的学者也提出了“全治”(“Treat All”) 的治疗策略，这一策略的临床意义包括：减少传染源，减少HBV传播；降低HCC、肝移植和死亡；减少乙肝歧视；与乙肝疫苗免疫结合，可达到WHO提出的到2030年消除乙肝的目标。

二、《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》解读

推荐意见1：对一般人群，特别是HBV高危人群，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、男男性行为者、静脉药瘾者、HBV感染者的性伴侣和家庭接触者、孕妇、接受免疫抑制剂或抗肿瘤药物和抗丙型肝炎病毒（HCV）药物治疗者等应进行HBsAg筛查，做到应筛尽筛。

对HBsAg筛查是用定性检测试剂，不是HBsAg定量检测试剂。在AASLD 2021上，Razavi-Shearer等报道，对一般人群进行筛查并治疗HBsAg阳性患者具有成本效益。由此可见，对HBV高危人群进行筛查，并对符合扩大治疗标准的HBsAg阳性患者进行治疗更具有成本效益。

推荐意见2：对HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者，应采用高灵敏实时定量PCR检测HBV DNA（检测下限为10~20 IU/ml）。

目前用于检测HBV DNA试剂的定量范围和检测下限见下图。高灵敏实时定量PCR的检测下限已降低至10~20 IU/ml。

推荐意见3：对于血清HBV DNA阳性，ALT持续高于治疗阈值（男性30 U/L、女性19 U/L），1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。

美国一项研究纳入59例ALT＜40 U/L的慢性HBV感染者，肝活检结果表明，ALT高正常值组（26~40 U/L）的肝组织学病变率显著高于低正常值组（≤25 U/L）。韩国一项研究纳入94533名男性和47522名女性医保人群进行前瞻性队列研究，结果显示：肝病死亡的相对危险性随基线血清ALT水平升高而上升。中国香港的一项研究显示：HBV患者发生并发症和HCC的危险性随ALT水平升高而上升。

近年来，多项包括亚洲地区在内的国际指南大多建议降低开始抗病毒治疗的ALT阈值。其中，2007年和2016年AASLD指南、2013年NICE指南、2020年东亚专家意见均建议，把启动抗病毒治疗的ALT阈值确定为男性30 U/L、女性19 U/L。

推荐意见4：对于血清HBV DNA阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：（1）有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史；（2）年龄>30岁；（3）无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）。

这一推荐意见与我国2019年版慢性乙型肝炎防治指南有所差异，2019年指南指出：“血清HBV DNA阳性、ALT正常，有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌家族史且年龄>30岁者，建议抗病毒治疗”。但近期较多研究和已发布的国外指南均指出，有HBV相关肝硬化或HCC家族史或年龄>30岁，分别是疾病进展的两个独立危险因素，符合其中之一者即可作为启动抗病毒治疗的适应证。

中国台湾和大陆均报告，30岁以上人群HCC、病毒性肝炎和慢性肝病死亡率明显升高。中国台湾一项研究显示：有HCC家族史并HBsAg阳性患者的HCC累计发病率高于无家族史者。意大利一项研究显示：HBsAg和/或抗-HCV阳性并有HCC家族史者HCC风险高于无家族史者。说明只要具备其中一项，建议启动抗病毒治疗。

推荐意见5：对于随访1年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定且未经治疗的“不确定期”慢性乙型肝炎患者，建议抗病毒治疗。

“不确定期”指的是：未经治疗的慢性HBV感染者随访1年，其HBV DNA和ALT模式与传统的慢性HBV感染分期不符合。

我国南京对4759例慢性HBV感染者（2016.1~2020.8）按“AASLD 2018年乙肝指导”分期，不确定期患者占27.8%；我国791例随访6个月检测ALT 2次以上并经肝活检的乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性或阴性慢性HBV感染者的病期分布显示，不确定期患者占37.4%。

“不确定期”的慢性乙型肝炎疾病进展的风险仍然较高。据美国、新加坡和中国台湾报告，不确定期患者累计HCC发生率显著高于非活动期。因此对于这类HCC发生率高的人群，也应该进行抗病毒治疗。

推荐意见6：对于抗病毒治疗1年以上但仍存在低病毒血症的慢性乙型肝炎患者，建议换用或加用强效低耐药核苷类似物（恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦）治疗，或者联合聚乙二醇化干扰素治疗。

低病毒血症（LLV）指的是：接受恩替卡韦、替诺福韦酯、或丙酚替诺福韦治疗且依从性好的慢性乙型肝炎患者，治疗至少48周及以上，用高灵敏度的定量PCR法（最低检测限为10~20 IU/mL）仍可检测到HBV DNA，但<2000 IU/mL。

国内外多项研究结果提示，抗病毒治疗后LLV与慢性乙型肝炎疾病进展密切相关。我国一项研究显示，持续低水平HBV DNA可促进慢性乙肝患者肝纤维化进展。韩国一项研究报道，对875例初治慢性乙肝患者进行回顾性队列研究，随访8年，LLV患者累计HCC发病率高于持续病毒学应答（MVR）患者，有或无肝硬化的LLV患者累计HCC发病率均高于MVR患者。

三、小结

综上，目前慢性乙型肝炎的治疗趋势是由扩大治疗标准逐渐过渡到“全治”(“Treat All”)策略，如果未来有新药研发出来，使我们能在有限的时间内清除HBV，慢性乙型肝炎的治疗就可采取“全治”(“Treat All”) 策略。

参考文献：中华医学会肝病学分会. 扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见[J]. 中华肝脏病杂志, 2022,30(02):131-136.