微课堂第3期 | 王冲教授：多发性骨髓瘤免疫微环境与首次复发MM的治疗

多发性骨髓瘤（MM）是血液系统第二位常见的恶性肿瘤，具有高度异质性。随着新药的不断问世和治疗手段的革新，MM的诊疗逐渐得以改进和完善，但MM仍然无法治愈。高度依赖微环境是MM的突出特征。越来越多的证据表明免疫抑制微环境能为MM细胞提供庇护所，促进MM进展。而肿瘤的基质细胞在保护肿瘤的干细胞的同时，形成免疫抑制微环境，使微小残留病（MRD）无法消除，导致复发。随着复发次数的增加，治疗难度也随之增加，因此患者首次复发时的治疗方案选择非常重要。本期微课堂特邀郑州大学第一附属医院王冲教授分享多发性骨髓瘤免疫微环境与首次复发MM的治疗。

MM是一种高度依赖免疫微环境的肿瘤，骨髓瘤细胞和骨髓微环境间的相互作用对骨髓瘤疾病的发生、发展和治疗至关重要。骨髓瘤免疫微环境中破骨细胞等造血细胞和骨髓基质细胞(BMSC)、成骨细胞等非造血细胞分泌的多种因子，可以促进MM细胞的迁移和增殖，同时促进骨损伤。而MM细胞能够产生免疫抑制的局部微环境，从而帮助MM细胞发生免疫逃逸。

CD38是一种胞外酶，高度表达于MM细胞表面，也表达于破骨细胞前体及破骨细胞上，与MM微环境关系密切。其可以促进免疫抑制因子腺苷的生成，造成MM微环境的免疫抑制，还可以促进参与MM免疫逃逸的破骨细胞生成。CD38在MM中高度表达，也在MM微环境中发挥了重要的免疫抑制作用。

MM无法治愈，后线复发患者的治疗面临更大的挑战。因为随着复发次数的增加，缓解时间会逐渐缩短，同时患者可能会出现髓外病变。所以，患者首次复发时的治疗方案选择非常重要。

《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022修订）》及Hematology上发表的《Management of multiple myeloma in the relapsed/refractory patient》均强调首次复发患者的治疗目标是获得最深缓解，延长疾病无进展生存期。复发MM患者在选择治疗方案时应考虑多重因素：

1. 疾病相关因素：复发时ISS分期、⾼危细胞遗传学因素：t(4;14)，del(17p)，t(14;16)等、是否伴发髓外疾病、对既往治疗的反应持续时间、是否为侵袭性复发（快速起病、⾼钙⾎症、肾衰竭）等；

2. 患者相关因素：年龄、合并症、功能状态（ECOG）或虚弱指数等；

3. 治疗相关因素：是否接受过HDT/ASCT治疗、既往是否接受过硼替佐⽶/来那度胺治疗、是否对硼替佐⽶/来那度胺耐药、先前治疗线数、先前治疗的毒性反应（骨髓毒性，周围神经病变，⾎栓栓塞事件）、给药⽅式（⼝服、静脉或⽪下）等；

4. 未来的治疗选择方向。

为达到上述治疗目标并综合考虑以上因素，国内外指南^1-4推荐首次复发MM患者的治疗方案均包含了达雷妥尤单抗为基础（Dara-base）的方案，包括：DRd、DVd、DKd、DPd（图1）。

图1 国内外指南推荐首次复发MM患者的治疗方案

达雷妥尤单抗为全球首个获批治疗MM的CD38单克隆抗体，治疗首次复发MM患者取得了良好疗效及安全性，其两项经典研究POLLUX、CASTOR证明了在首次复发MM患者中的生存获益^5,6。

POLLUX研究表明，首次复发患者接受含Dara方案治疗在缓解深度及PFS明显获益。POLLUX是一项多中心、随机、开放标签的Dara联合Rd方案用于复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的III期临床研究，共纳入569例RRMM患者，2019年ASH会议更新的中位随访44.3个月的数据显示，在首次复发患者亚组中DRd组≥CR率明显高于Rd组（59% vs 29%，P=0.0003），DRd组MRD阴性率也明显高于Rd组（20% vs 3%，P<0.000005），DRd组较Rd组明显改善PFS，中位PFS分别为53.3个月 vs 19.6个月（P<0.0001）（图2）。

图2 POLLUX研究队列缓解率、MRD阴性率和中位PFS

CASTOR研究也表明，首次复发患者DVd组较Vd组明显降低疾病进展或死亡风险、改善PFS。CASTOR是一项多中心、随机、开放的Dara联合Vd方案用于RRMM的III期临床研究，共纳入498例RRMM患者，2019年ASH会议更新的中位随访50.2个月的数据显示，首次复发患者亚组中DVd组MRD阴性率明显高于Vd组（21% vs 3%，P=0.000013），DVd组较Vd组降低79%疾病进展或死亡风险，DVd组较Vd组明显改善PFS，中位PFS分别为27个月 vs 7.9个月（P<0.0001），48个月PFS率分别为32% vs 0%（图3）。

图3 CASTOR研究MRD阴性率和中位PFS

以上两项研究均表明，首次复发MM患者Dara-base方案治疗组MRD阴性率更高，中位PFS更长。

而真实世界回顾分析表明，含Dara方案越前线应用，缓解率越高⁷。一项回顾性研究分析了2015.11-2021.03美国两个临床试验点对真实世界跨不同治疗线数开始Dara治疗的299例MM患者的临床结果,研究结果显示，1 L、2 L和3 L+使用Dara的患者的ORR分别为100.0%、78.8%和65.2%，亦提示含Dara方案越前线应用，缓解率越高（图4）。

图4 真实世界中不同线数开始Dara治疗的MM患者的临床结果

另一项回顾研究还表明，对既往治疗耐药次数更少的的患者接受Dara方案治疗获益更大⁸。一项单中心回顾性临床研究，纳入156例接受Dara治疗的患者，研究数据显示，未复发、首次或二次复发、三次复发患者的PFS生存曲线表现出显著差异，中位PFS分别为未达到、11.4个月和7.2个月（P<0.001），提示耐药次数更少的患者接受Dara治疗获益更大（图5）。

图5 回顾性临床研究不同线数开始Dara治疗患者的PFS生存曲线

小结 

本期微课堂介绍了多发性骨髓瘤免疫微环境在疾病进展中至关重要，CD38可造成多发性骨髓瘤微环境免疫抑制并促进破骨细胞生成。多发性骨髓瘤首次复发的治疗目标是最深缓解和长期无进展生存，首次治疗时机非常关键。POLLUX、CASTOR两项研究显示在首次复发亚组中Dara-base方案较对照组在缓解深度及PFS上获益明显。首次复发MM患者的治疗国内外指南均推荐Dara-base的方案，真实世界数据表明Dara越前线应用，获益越大。

参考文献

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MED-ONC-CN-2948 Content Approved Date ：5/11/2022