老年ALL在CR1时接受减低强度预处理Allo-HSCT的疗效

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成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗效果整体不理想。在迄今为止最大的前瞻性成人ALL试验UKALL12中，1929例18-65岁ALL患者的5年总生存（OS）率为39%。成人ALL患者年龄越大，预后越差，40-49岁者5年OS率仅为23%，50-64岁者5年OS率为15%。在UKALL12中，与化疗相比，清髓性同胞异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)降低了年轻患者的复发风险。然而，由于2年移植相关死亡率(TRM)为36%，35岁以上的患者无OS优势。UKALL14试验招募了25-65岁的B细胞和T细胞ALL患者，包括诱导随机分组，B-ALL患者在标准治疗的基础上加用利妥昔单抗，T-ALL患者在标准治疗的基础上加用奈拉滨。针对40岁以上患者的巩固治疗后的治疗，该试验通过使用一种新的降低强度预处理Allo-HSCT策略和强化移植后监测来保持移植的抗白血病效力，同时减少TRM，对于T细胞混合嵌合体或微小残留病(MRD)持续阳性的患者，伴随供者淋巴细胞输注。UKALL14试验旨在评估≥41岁符合移植条件的患者中引入非清髓性预处理Allo-HSCT巩固治疗的效果。

研究方法

该研究是一项在英国46家血液学中心开展的UKALL14试验中进行的单臂、前瞻性研究。在UKALL14试验的初始阶段，前体B系ALL患者被随机分配(1:1)接受单独化疗或化疗加第3、10、17和24天4次利妥昔单抗静脉给药375mg/m²。无论CD20状态如何，B-ALL患者均有资格接受随机分配。T-ALL患者被随机分配(1：1)在第1、3和5天接受静脉内给予奈拉滨1.5mg/m²，或在诱导后不接受其他巩固治疗。BCR-ABL1阳性ALL患者从第1天开始连续每日口服伊马替尼，从400mg开始，在整个诱导期间递增至600mg。在移植预处理期间，患者接受减低剂量预处理方案FMA：静脉氟达拉滨30mg/m²、第-6天至第-2天，美法仑140mg/m²、第-1天（同胞供者），阿仑单抗30mg、第-2天和第-1天（无关供者），同时静脉给予环孢素-A（CSA）预防移植物抗宿主病（GVHD）。

研究结果

患者基线特征

2011年2月22日至2018年7月26日期间，827例受试者入组UKALL14，814例受试者被纳入分析。236例≥41岁的患者和另外13例＜41岁的患者接受了FMA降低强度预处理的Allo-HSCT。中位年龄为50岁，249例患者中138例(55%)为男性，111例(45%)为女性，未收集种族数据。

患者近期疗效

在诱导化疗后MRD可分析的162例患者中，113例(70%)被认为是MRD阴性，49例(30%)为MRD阳性。从MRD采样至Allo-HSCT的中位时间为69天，同胞和无关供者从CR到移植的时间相似（123天vs 128天；P=0.57）。患者Allo-HSCT后粒细胞植入的中位时间为12天，血小板植入的中位时间为11天；4例(2%)患者植入失败。另外2例接受Allo-HSCT：1例在第2次单倍体相合供者移植后36个月存活，另1例在移植后18个月缓解，无接受第2次Allo-HSCT的情况。

患者远期疗效

中位随访48.9个月后，患者的4年无事件生存（EFS）率为46.8%(95% CI，40.1–53.2%)，4年OS率为54.8%（95%CI,48.0–61.2%；图1A，B）。在BCR-ABL1阳性B-ALL患者中，4年EFS和OS率分别为41.7%和57.6%，而BCR-ABL1阴性B-ALL患者的4年EFS和OS率分别为45.4%和51.5%。

在单变量分析中，高危白细胞计数、年龄较大和MRD阳性与患者较差的EFS率相关，但在多变量分析中，仅年龄（P=0.0011）和MRD阳性（P=0.0005）与患者EFS率显著降低相关（表1）；其中MRD阳性和阴性患者的4年EFS率分别为27.3%(95%CI，15.0-41.2%)和60.8%(95%CI，48.0–71.4%)。在单变量和多变量分析中，年龄较大和MRD阳性也是与患者OS较差相关的唯一两个因素（表1）。在6例不匹配的非亲缘供者受者中，1例在HSCT后24.4个月存活，1例在36.4个月存活。

表1：影响患者EFS和OS因素的单变量和多变量分析

80例患者治疗后复发、中位时间为9.5个月，导致患者4年时的累积复发发生率为33.6%(95%CI，27.9–40.2%)（图1C）。4年时任何CNS复发的累积发生率为4.2%(95%CI，2.3–7.6%)，从移植至复发的中位复发时间为5.3个月。4年时骨髓复发的累积发生率为28.0%(95%CI，22.6–34.3%)，从移植至复发的中位复发时间为9.3个月。10例CNS复发患者在基线时均无CNS受累。10例CNS复发患者中的9例(90%)在复发后的中位2.6个月死亡。在单变量或多变量分析中，仅诱导后MRD阳性和供体类型与复发显著相关。

80例患者中64例(80%)复发后死亡。复发后中位OS为6.7个月(95%CI，4.7–11.7%)，其中18.3%(95%CI，10.2–28.2%)的患者存活超过2年。移植后100天时，TRM的累积发生率为3.6%(95%CI，1.9-6.8%)，4年时TRM累积发生率为19.6%(15.1-25.3%)（图1D）。至TRM的中位时间为10.5个月。

图1：减低强度预处理Allo-HSCT的主要结果(A)EFS率,(B)OS,(C)CIR,(D)TRM的累积发生率

患者GVHD发生情况

该研究共有247例患者植入并可评价急性GVHD（aGVHD）。29例(12%)患者为2-4级aGVHD，12例(5%)患者为3-4级aGVHD。61例(25%)患者发生1级aGVHD，任何级别GVHD的总发生率为91例(37%)。1例患者死于aGVHD。99例患者中有20例(20%)在供者淋巴细胞输注后发生额外aGVHD。228例患者在第100天存活并缓解，可分析慢性GVHD（cGVHD）。其中84例(37%)患者存在cGVHD：34例(15%)患有局限性cGVHD，50例(22%)患有广泛性cGVHD。其中22例(10%)患者既往患有aGVHD。HSCT后发生cGVHD的中位时间为5.9个月。1年、2年时任何cGVHD的累积发生率为53.0%(95%CI，47.0–59.3%)和55.9%(95%CI，49.9–62.2%)。2年时，非亲缘供者受者的cGVHD累积发生率高于同胞供者的受者（62% vs 45.6%；对数秩P=0.0020）。将GVHD作为时变协变量（aGVHD为1-2级或3-4级，cGVHD为局限性或广泛性）和基线风险因素的多变量模型显示，cGVHD与患者具有更好的EFS和OS相关，并可改善患者复发风险。

研究结论

老年ALL患者在CR1时接受FMA降低强度预处理的Allo-HSCT，具有良好的疗效和可控的GVHD，使该高危人群的EFS和OS优于预期，这项在英国范围内进行的大型研究为老年ALL患者在CR1时接受降低强度预处理Allo-HSCT提供了实践证据。

参考文献

David I Marks , Laura Clifton-Hadley , Mhairi Copland,et al. In-vivo T-cell depleted reduced-intensity conditioned allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation for patients with acute lymphoblastic leukaemia in first remission: results from the prospective, single-arm evaluation of the UKALL14 trial. Lancet Haematol. 2022 Apr;9(4):e276-e288.