大咖探“奥”｜徐卫教授、岑洪教授：从现状到进展，谈滤泡性淋巴瘤的诊疗新方向

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滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤。对于大多数患者来说，抗CD20联合化疗方案是FL的标准治疗，近年来新药、新方法层出不穷，FL的诊疗策略不断推陈出新。因此，医脉通特邀南京医科大学第一附属医院徐卫教授和广西医科大学附属肿瘤医院岑洪教授立足诊治现状，共同探讨FL的前沿进展与诊疗新方向。

医脉通：近几十年，新药的不断问世改善了FL的生存情况，请您结合FL的诊治现状，谈谈患者未被满足的需求。

徐卫教授：

近年来，FL的治疗已经得到了明显的改善，随着利妥昔单抗的广泛应用，患者无进展生存期（PFS）明显延长。新一代抗CD20单抗奥妥珠单疗效较I型抗CD20单抗利妥昔单抗的疗效更为突出，为FL患者提供了更优的治疗选择，全球III期随机对照GALLIUM研究3年随访结果显示，奥妥珠单抗联合化疗组的PFS率为80%，明显高于利妥昔单抗联合化疗组（80% vs 73.3%；HR 0.66；P=0.001）。

现在预后评估模型虽有较大进展，但是目前所有预后模型对治疗方案的选择均没有指导意义，此外在目前针对FL的危险分层模型中，有些模型在新药时代已经不再适用，有些模型中所需的参数无法在正常临床中开展。因此，更准确的、适用于新药时代的、并且能够指导临床方案选择的预后模型仍有待进一步探索。

患者未被满足的需求可以归纳为以下三个方面：第一，目前无法很好地识别治疗后两年内出现进展即POD24的极高危患者，如何预测预后较差的FL患者依然是一个难题；第二，FL在疾病过程中约有30%-40%的患者可能会出现疾病的转化，即向弥漫大B细胞淋巴瘤转化，如何通过有效的手段提前发现这部分患者；第三，国内临床上需要更有效的治疗手段应对复发/难治性（R/R）FL。

岑洪教授：
随着对疾病认识的提高，以及多种新型靶向药物的面市，FL的治疗模式已逐步向靶向、“无化疗”方案发展；预后模型也由常见的临床指标预后模型FL国际预后指数（FLIPI）、FLIPI-2等转向分子学模型m7-FLIPI、POD24-PI等。约20%的FL患者在一线化学免疫治疗后出现POD24，POD24往往会引起不良的生存结局，使生存期缩短。然而，目前各种预后工具均存在一定局限性，尚不能尽早识别POD24患者。因此，在开发更准确的预后工具的同时，更需要在一线治疗时应用减少POD24风险的药物，减少疾病复发和早期进展。

医脉通：在临床工作中，初治FL患者如何选择治疗方案呢？

岑洪教授：

在临床中，需要根据FL的分级分期、GELF肿瘤负荷、治疗指征等确定分层治疗策略。对于I-II期的FL患者，单纯放疗是主要治疗推荐，但是需要寻找有效的生物学标志物，早期识别高复发风险患者。大约70%的患者在诊断时已经到达晚期疾病（III或IV期），对于存在治疗指征的III-IV期FL患者，评估患者基础疾病及耐受程度后，常选择抗CD20单抗联合化疗方案。随着新型抗CD20单抗奥妥珠单抗进入临床，其在FL领域的疗效已经在多个临床试验中得到验证。研究发现，相比于传统的利妥昔单抗联合化疗方案，奥妥珠单抗联合化疗方案化疗使FL患者的进展、复发和死亡风险下降了34％，POD24事件的相对风险下降了46％，同时两种方案在安全性方面无显著差异。目前，奥妥珠单抗已经得到包括NCCN、CSCO在内的多项国内外权威指南推荐，树立了FL一线治疗新标准。在近日更新的2022版CSCO淋巴瘤诊疗指南中，已将奥妥珠单抗联合化疗一线诱导和奥妥珠单抗单药维持治疗纳入I级治疗推荐。

2022版CSCO淋巴瘤诊疗指南

徐卫教授：

淋巴瘤的准确诊断、分期对于选择合适治疗方法至关重要，临床上可以根据PET-CT结果，并结合患者体能状态针对性的选择治疗方案。随着维持治疗、苯达莫司汀（Benda）、奥妥珠单抗(G)和来那度胺(Len)以及众多新药的加入，FL的一线治疗也在不断发展。

近期，一项Meta分析对七项3期随机对照临床试验中的11种常用的FL治疗方案的疗效进行了比较（研究：FOLL05、PRIMA、StiLNHL1、BRIGHT、StiLNHL7、GALLIUM和RELEVANCE研究；方案：R-CVP、R-CHOP、R-Benda、R-CVP-R、R-CHOP-R、B-Benda-R、R-Benda-R4、G-CVP-G、G-CHOP-G、G-Benda-G和R-Len-R）。其中除R-Benda-R4方案为使用R进行为期4年的维持治疗外，其余方案若存在维持治疗，则均持续2年。

分析结果显示，以R-Benda方案为基准，G-Benda-G方案可为患者带来最佳PFS（HR=0.41，95% BCI 0.26–0.76），其次为R-Benda-R4方案（HR=0.49，95% BCI 0.29–1.05）及R-Benda-R方案（HR=0.60 95% BCI 0.44–0.85）。这提示奥妥珠单抗作为一线治疗联合药物较利妥昔单抗控制疾病进展及复发的能力更强。在评估最佳治疗方案的可能性（PbBT）中，G-benda-G方案的可能性相较于R-Benda-R4、R-Benda-R更高（72% vs 25% vs 3%）。

医脉通：目前奥妥珠单抗已经进入医保，更多的患者能从奥妥珠单抗中获益，请您分享一下在奥妥珠单抗的应用上的宝贵经验。

徐卫教授：

奥妥珠单抗已经进入国家医保目录，现在临床中符合治疗指征的初治FL患者通常会选择奥妥珠单抗联合化疗治疗，因为在FL领域，奥妥珠单抗是首个实现诱导与维持治疗全覆盖的靶向药物，填补了目录内FL维持治疗的保障空白。我科室收治的患者3个周期奥妥珠单抗治疗后便进行疗效评估，现在有一部分患者已经进入了中期分析，疗效与GALLIUM研究报道结果相似，效果值得肯定。医保助力让更多患者能接受新的标准治疗方案，在一线使用奥妥珠单抗更有利于改善患者的生存质量。

岑洪教授：

药物可及性是体现其应用价值的核心，减轻患者负担，让好药进入医保是提升药物可及性的重要举措。奥妥珠单抗作为全球首个经糖基化改造的Ⅱ型人源化抗CD20单克隆抗体，从去年8月底上市到进入医保名单仅用时间3个多月。在一线治疗使用奥妥珠单抗联合方案诱导＋奥妥珠单抗单药维持，患者的PFS更长。目前我科室已经积累了一定的奥妥珠单抗应用经验，其在输注过程中的安全性良好，与利妥昔单抗的不良反应相似，没有发生预期以外的不良事件。

医脉通：您对未来FL治疗的发展趋势有何展望？

岑洪教授：

FL属于典型的惰性淋巴瘤，患者总体预后较好。随着人们对FL的遗传和免疫生物学认识的提高，新药不断涌现，新型抗CD20单抗奥妥珠单抗、免疫调节剂、PI3K抑制剂、EZH2抑制剂、CAR-T细胞疗法已经获得了FDA的批准。CAR-T细胞疗法是一个可以帮助患者获得长期生存，甚至根治的手段。与此同时，我们期待有更加安全有效的靶向药物及治疗方案应用于临床，在避免过度治疗的同时，最终改善FL患者的预后。

徐卫教授：

众多新药、新疗法的出现正在不断改变FL的治疗策略和治疗格局。目前针对FL的蛋白表达、信号通路异常、和肿瘤微环境等方面均已出现相关新药，包括针对蛋白表达的新型抗CD20单抗、双特异性抗体、三特异性抗体等药物；针对信号通路的EZH2抑制剂、PI3K抑制剂、BTK抑制剂等小分子靶向抑制剂；针对免疫微环境的免疫检查点抑制剂，以及CAR-T细胞疗法等。对于初治FL患者，新药、新疗法的出现有望降低一线治疗后的早期疾病进展风险，延长疾病缓解时间和PFS，改善总生存期（OS）；对于R/R FL患者，新药、新疗法的出现有望丰富联合方案治疗策略，改善生活质量，延长OS。