[Wed-淋巴瘤快讯]丨阿可替尼（Acalabrutinib）纳入2022 CSCO指南推荐，高选择性BTK抑制剂助力更优安全性

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中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会已于2022年4月23日-24日在线上、线下圆满召开，国内大咖云端相聚，旨在传递并探讨肿瘤领域最新研究进展，解读2022版指南更新要点，以促进我国肿瘤整体诊疗水平的提升。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是激活恶性B细胞生存和增殖所需下游信号通路的一种必需酶¹，BTK抑制剂（BTKi）作为目前治疗B细胞淋巴瘤的重要药物之一，改善了患者生存及预后，阿可替尼作为具有更高选择性和有效性的新一代BTKi，在本次CSCO指南更新中，被推荐用于治疗复发难治性（R/R）套细胞淋巴瘤（MCL，I级推荐）²、初治慢性淋巴细胞白血病（CLL，III级推荐）及R/R CLL（II级推荐）³，值此之际，本期[Wed-淋巴瘤快讯]诚邀北京协和医院张薇教授和北京大学肿瘤医院谢彦教授分享阿可替尼临床研究进展及安全性优势，以飨读者。

精准靶向，降低脱靶效应，阿可替尼实现可控安全性

BTK是B细胞表面抗原受体（BCR）信号通路的关键激酶，参与调控B细胞的增殖、分化与凋亡过程。BTK抑制剂通过阻断BTK信号通路抑制B细胞受体信号转导，可阻碍B细胞恶性肿瘤的迁移、增殖和存活，是目前治疗B细胞恶性肿瘤的有效靶点之一。

阿可替尼作为新一代BTKi，通过分子结构的优化，提高了其对BTK靶点的选择性，缺乏对脱靶激酶例如EGFR、ITK、TXK、SRC家族激酶和JAK3等的不可逆活性⁴，有效降低与脱靶效应相关不良反应，有助于降低患者治疗负担及治疗中止率，实现可控安全性。

更高靶点选择性，多项研究展现阿可替尼更优安全性

阿可替尼作为新一代BTKi，具有更高的选择性和靶向抑制活性，目前已在MCL、CLL、小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）等多个血液肿瘤疾病中展现出良好的安全性。

ELEVATE-RR研究：为阿可替尼更优安全性增添有力证据

在对ELEVATE-RR研究关于BTKi相关不良事件（AE）和安全性的事后分析中，研究共纳入533例高危（17p-或11q-）R/R CLL患者，中位随访40.9个月，研究结果显示，阿可替尼心脏AE（例如房颤、房扑等）以及常见AE（例如腹泻、高血压、出血、关节痛等）的累计发生率均低于一代BTK抑制剂（见下图1）。经治疗暴露调整后，一代BTKi的任意级别的房颤/房扑、高血压和出血发生率分别是阿可替尼的2.0倍、2.8倍和1.6倍，一代BTKi总体AE负荷（所有级别AE的总暴露调整时间）比阿可替尼高37%⁵。

图1 房扑/房颤和高血压的患者累计发生率

ACE-LY-004研究：兼具疗效与安全性，为MCL患者带来新希望

ACE-LY-004研究是一项单臂、多中心的II期临床试验，纳入124例中位年龄为68岁的R/R MCL患者，美国东部肿瘤协作组体力状况（ECOG-PS）评分≤1，中位随访38.1个月后，所有患者中位总体缓解率（ORR）为81%，完全缓解（CR）率为48%；在安全性方面，最常见的AE主要为1级或2级，无3/4级心房颤动事件发生，3/4级高血压、出血等AE发生率低，分别为1.6%和4%⁶。较长期的中位随访证实阿可替尼治疗MCL患者具有可控的安全性及良好抗肿瘤活性。

解读真实世界研究，阿可替尼再添安全性证据

一项单中心回顾性研究，旨在评估接受阿可替尼治疗患者与出血事件相关风险，共纳入289例接受阿可替尼治疗的血液系统恶性肿瘤患者，其中89%为CLL患者。此外，18%患者有出血史，51%患者服用增加出血的伴随药物。所有患者中位暴露时间为40.8个月，分析结果显示，所有人群共发生633例出血事件，其中76%与临床不相关，仅3%（17例）为不良事件常用术语标准（CTCAE）等级≥3级，未因任何与临床不相关出血事件停用或暂停阿可替尼治疗，仅1%（6例）由于临床相关出血事件而停药。单变量分析显示，与临床相关/大出血相关的风险因素包括伴随用药（OR 3.06，95% CI 1.49-6.26）和既往出血史（OR 4.4，95% CI 1.45-13.40）⁷。

基于良好的作用机制及疗效、安全性数据，阿可替尼在2022 CSCO诊疗指南中获得多项重磅推荐，用于R/R MCL（I级推荐）、初治CLL（III级推荐）及R/R CLL（II级推荐）的治疗，为患者带来全新曙光！

专家点评

张薇教授：CLL是主要发生在中老年人群的一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，近年来，对CLL发病机制研究不断深入，尤其是对B细胞受体信号通路的研究，使得许多小分子抑制剂例如BTKi和单克隆抗体不断研发、问世，改变了CLL治疗格局，以BTKi为基石的无化疗方案正在逐渐改变传统化疗在CLL中的地位。新药的优化选择需要参考患者的体能状态、年龄、伴发疾病和身体适应性等因素进行综合考量，药物的安全性对于较高龄CLL患者十分重要，用药方案的选择决策需要平衡药物疗效及安全性。对于R/R CLL患者，BTKi可作为优先治疗选择。阿可替尼作为新一代BTKi，凭借其高选择性，精准的靶点抑制，有效降低了因脱靶效应带来的不良反应，用药更安全。在ELEVATE-RR研究中，相较于一代BTKi，阿可替尼房颤/房扑、高血压和出血累计发生率均有显著降低，在安全性方面更具优势。在本次2022版CSCO恶性血液病诊疗指南对阿可替尼治疗初治及R/R CLL的推荐亦是对其良好安全性及出色疗效的认可。期待随着更多临床研究的推进及数据的发布，助力阿可替尼早日在中国上市，造福更多中国患者！

谢彦教授：MCL是一种兼具侵袭性淋巴瘤和惰性淋巴瘤临床病理特征特点的非霍奇金淋巴瘤，随着对其发病机制及预后因素认识加深、新型药物的不断涌现，MCL患者的总体生存及预后得以明显改善，但是MCL仍是一类不可治愈的疾病，目前的传统治疗后患者多数会出现复发进展。对于R/R MCL的治疗，靶向药物已成为当下研究热点，且由于患者需要长期服用药物，其用药安全性也显得尤为重要。在ACE-LY-004研究的分析中，BTK抑制剂阿可替尼在治疗R/R MCL时展现出良好的临床疗效，且基于对一代BTKi结构的优化，药物选择性较高，安全性优势突出。患者常见的AE大多为1-2级，且无3/4级心房颤动事件发生，安全性相较于同类疗法有了显著改善。追根溯源，阿可替尼对BTK靶点具有较强的特异性，降低了其脱靶效应，为良好的患者依从性及可控的不良反应打下了坚实的结构基础。相信随着未来阿可替尼更多相关安全性的临床数据的公布，能为淋巴瘤患者带来更多临床获益，为其治疗保驾护航。

参考文献：

[1] Pineda-Gayoso R, Alomar M, Lee DH, et al. Cardiovascular Toxicities of Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors[J]. Curr Treat Options Oncol, 2020, 21(8):67. DOI: 10.1007/s11864-020-00764-6.

[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2022[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2022.

[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2022[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2022.

[4] Pal Singh S, Dammeijer F, Hendriks RW. Role of Bruton's tyrosine kinase in B cells and malignancies. Mol Cancer. 2018 Feb 19;17(1):57.

[5] John F. Seymour. et al. 2021 ASH Poster 3721.

[6] M.Wang, et al.2021 ICML Poster 146.

[7] Pooja S. Kumar. et al. 2021 ASH Poster 3729.