权威综述带你回顾巴瑞替尼在皮肤科尤其是斑秃的治疗潜力

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巴瑞替尼是第一代JAK1/2抑制剂，可有效治疗慢性炎症性疾病。本文汇总近5年巴瑞替尼在特应性皮炎（AD）、银屑病、白癜风和斑秃（AA）等疾病领域发表的临床试验和病例，回顾巴瑞替尼在皮肤科的应用、疗效、安全性、注意事项、局限性和发展前景，旨在为皮肤科医生提供更加全面的临床用药指导。除了AD等皮肤疾病，巴瑞替尼在斑秃治疗中所呈现的疗效及安全性数据足够出彩，证实其具有广泛的治疗潜力及发展前景。

什么是巴瑞替尼？

JAKs是一种细胞内酪氨酸激酶，可与多种促炎细胞因子受体的胞内结构域结合，包含四种亚型：JAK1、JAK2、JAK3 和酪氨酸激酶2（TYK2）。当细胞因子与其相应受体结合后，可促使JAKs磷酸化并激活信号转导及转录激活蛋白（STATs），活化的STATs能够调节细胞内基因的表达，从而引起一系列炎症反应。因此，抑制JAK可以抑制多种促炎细胞因子。

巴瑞替尼（艾乐明）是一种小分子、可逆性JAK竞争性抑制剂，主要作用于JAK1和JAK2，对其他亚型的JAK效力较弱。巴瑞替尼还可靶向JAK的ATP酶，阻断细胞因子的胞内信号转导途径——JAK-STATs。

巴瑞替尼的临床应用

既往研究证实，巴瑞替尼可有效治疗慢性炎症性疾病，尤其是类风湿关节炎和系统性红斑狼疮。最近报道显示，巴瑞替尼可有效抵抗新型冠状病毒（COVID-19）引起的炎症风暴。此外，有少数报告显示，巴瑞替尼在治疗干扰素（IFN）相关疾病、糖尿病肾病和难治性幼年皮肌炎方面具有一定获益。

目前，巴瑞替尼除了已分别被欧盟、美国和中国批准用于治疗类风湿关节炎（RA）外，亦作为一种新型小分子靶向疗法广泛应用于皮肤科，可作为常规药物治疗无效的新选择。越来越多的证据表明，巴瑞替尼对AD、银屑病、AA和白癜风等皮肤疾病有效（表1）。

表1 巴瑞替尼在皮肤科中的应用

巴瑞替尼治疗斑秃有潜力

AA是一种多基因自身免疫性疾病，以暂时性非瘢痕性脱发和毛囊保留为主要特征，普通人群发病率接近2%，可分为匐行型及带状型、中央型、全普秃和弥漫型多个亚型。小面积脱发患者的主要治疗方式包括局部外用或注射糖皮质激素、免疫疗法和米诺地尔。对于进展期AA或有大面积脱发的患者，推荐口服糖皮质激素和免疫抑制剂。然而，以上传统疗法对全秃或普秃AA患者的疗效有限。因此，小分子靶向药物应运而生。

作用机制

正常人群中，主要组织相容性（MHC）I类和II类分子的低表达可使毛囊免受自身免疫攻击。在某些因素下，如肿瘤、感染、压力和其他因素会干扰免疫环境，促使T淋巴细胞（尤其是CD8 + NKG2D+ ）、自然杀伤（NK）细胞和其他炎症细胞聚集在毛囊周围，以产生IFN-γ导致MHC-I表达上调，使毛囊遭受攻击，形成斑秃（图1）。而巴瑞替尼可靶向抑制JAK上ATP酶的激活，从而阻断这一胞内信号通路（图2）。

图1 正常毛囊和斑秃患者毛囊

图2 巴瑞替尼作用机制（在斑秃中，CD8 + T细胞产生IFN-γ。IFN-γ通过JAK（JAK1: JAK2）发出信号以促进IL-15的产生。IL-15与IL-15-α受体结合后，产生的复合物与CD8+T细胞结合，通过JAK（JAK1: JAK3）发出信号以产生更多的IFN-γ。IL-15与IL-2、IL-7共享相同的受体。巴瑞替尼抑制JAK上ATP酶的激活，阻断这一信号通过 STAT传递到细胞）。

来自临床研究和病例报告的有效数据

II期随机对照研究：经口服2mg和4mg巴瑞替尼治疗36周后，分别有33.3%和51.9%的成人AA患者脱发面积评估斑秃严重程度（SALT）评分＜20，且耐受性良好。

病例报告：一名在局部注射曲安奈德后失去了所有头发的严重AA 患者，在接受2mg巴瑞替尼治疗后，恢复了97%的头皮毛发、眉毛和睫毛再生长。该患者共接受了13个月的治疗，未出现不良反应。

另一项研究：巴瑞替尼初始治疗为7 mg/天，6个月后，将剂量调整为早上7mg和晚上4mg，相应的将口服糖皮质激素的剂量逐渐减至3mg/天。9个月后，所有AA患者的头发完全恢复。

展望

多项临床研究及病例报告证实，巴瑞替尼在治疗难治性 AA 方面具有巨大潜力。但第一代JAK抑制剂具有免疫抑制的副作用，以及部分临床研究证实，JAK抑制剂的应用不当，会导致感染、恶性肿瘤和主要心血管不良事件发生。因此，在应用JAK抑制剂之前，对患者进行充足的疾病筛查，并在治疗期间持续监测，是至关重要的。另外，部分专家认为，仅针对一种JAK亚型或局部应用的、更有针对性的第二代JAK抑制剂疗效更好，不良反应也更低。

参考文献：Zhang J, Qi F, Dong J, et al. Application of Baricitinib in Dermatology[J]. J Inflamm Res. 2022;15:1935-1941. Published 2022 Mar 18.