重磅进展 | 道阻且长，虽远必达——沈琳教授解读Claudin18.2 CAR-T细胞I期试验中期结果

前言

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是一种新型肿瘤免疫疗法，目前已在血液系统肿瘤的治疗中取得了令人鼓舞的疗效。然而在实体瘤领域，由于肿瘤异质性等原因，CAR-T疗法的疗效始终难以实现预期目标，这也使得实体瘤领域CAR-T疗法的相关探索成为了我国乃至全球医学界所关注的焦点。

2022年5月9日，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队在国际权威学术期刊Nature Medicine（2021 IF：53.440）在线发表题为“Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results”的论文。该研究基于一项I期多中心单臂试验NCT03874897，是针对靶向Claudin18.2（CLDN18.2） CAR-T在消化系统肿瘤中的疗效和安全性所进行的首项探索性试验，是CAR-T细胞在实体瘤治疗领域的里程碑性进展。针对这一重大成果，医脉通特别邀请了北京大学肿瘤医院沈琳教授，为我们带来该研究背景和结果的详细解读，以及对后续相关研究的寄语与期待。

医脉通：首先恭喜沈教授这一里程碑式研究成果的发表，可否请您为我们介绍一下该成果的研究背景？

沈琳教授：近年来，CAR-T疗法在肿瘤中的应用已经引起了全球的关注。但到目前为止，CAR-T疗法主要还是应用于淋巴瘤和骨髓瘤等血液肿瘤中。在实体瘤中，由于靶点选择和肿瘤异质性等原因，CAR-T相关研究的开展一直步履维艰，其效果也存在较大的局限性，因此实体瘤CAR-T治疗的相关研究一直为大家所关注。

基于这一现状，复旦大学医学博士、上海市肿瘤研究所的李宗海教授针对CAR-T的靶点选择进行探索后，发掘出了CLDN18.2这一靶点，并针对这一靶点设计出了靶向CLDN18.2的CAR-T细胞CT041。但CT041初代产品的疗效较为有限，因此亟需进一步的合作以进行后续的探索与实践。在2017年的第12届国际胃癌大会上，我们团队与李教授团队针对这一产品进行了一系列的交流，在2019年，产品成熟后，我们团队正式开始了这一研究。

研究的初期开展较为艰难，因为无论是在国内还是国外，这一试验在实体瘤领域均没有可以参考的研究，因此我们团队进行了积极的准备。考虑到CAR-T疗法在血液肿瘤中的广泛应用，我们与血液科同行们进行了充分的沟通，在细胞免疫治疗相关不良反应的预防和处理等方面借鉴了他们的经验，并以此制定了安全防范预案，形成了安全处理小组。在以上诸多因素的支持下，我们才开始了临床的应用。

临床的实践证实了该疗法的疗效，但也产生了不良反应和疗效稳定性等问题，在此类问题的处理中，我们对每一例患者进行了个案分析，逐渐摸索出了该疗法安全性处理的标准化操作程序（SOP），并优化了患者的入组标准。随着试验的改进，治疗方案的疗效和安全性都得到了较大程度的改善。去年8月份的ESMO年会上，我们将研究中第一批患者的中期结果进行了汇报，其结果引起了各国专家的关注。所以在今年，我们将随访到去年8月份的37例患者的数据发布到了Nature Medicine上。

这是国际上首个评估CAR-T疗法在实体瘤特别是胃癌中应用的研究，也是首个针对laudin18.2 CAR-T的报道。这反映出了我国在CAR-T治疗领域的先进地位，尽管在一些创新性方面我们与其他国家尚存差距，但在CLDN18.2 CAR-T治疗胃癌这一领域，我们走在了国际的前列，这无疑是值得我们骄傲的。

医脉通：为什么会选择CLDN18.2靶点？这一靶点相较于其他CAR-T靶点，存在怎样的特点？

沈琳教授：CLDN18.2是Claudin蛋白家族的一员，Claudin蛋白是细胞间紧密连接的重要组成部分，在正常组织中，由于紧密连接的存在，抗体药物难以与之结合。但在肿瘤组织中，由于癌细胞组织间隙的结构较为松散，靶向结合CLDN18.2并以此杀伤癌细胞成为了可能。另外，CLDN18.2在部分消化道肿瘤特别是胃癌、胰腺癌和胆道肿瘤中表现为高表达，而且这一高表达与肿瘤的预后及生物学特征密切相关，目前的研究表明，CLDN18.2作为肿瘤低粘附特征的相关标志物，会促进肿瘤腹膜扩散转移和淋巴结转移的过程。

当然，CLDN18.2并非仅在肿瘤组织中表达。在胃黏膜上皮细胞中，CLDN18.2同样存在有限的表达。因此在药物使用的初期，我们极为关注患者的消化道反应，也为此做了前文所述的诸多充分准备。

总之，CLDN18.2作为胃癌等消化道肿瘤的重要特异性靶点，目前的研发地位在国际上已经得到认可，但针对该靶点用药需要注意应对患者的不良反应，特别是消化道不良反应。在对不良反应做好充分预案的前提下，针对CLDN18.2这一靶点开展研究是精准且巧妙的。

医脉通：该研究目前已经完成了I期临床试验，能否请您为我们介绍一下具体的研究成果以及后续的研究计划？

沈琳教授：本次报道共纳入37例既往经治型患者，其中83.8%的患者既往曾接受≥2线的治疗。结果显示，所有患者的客观缓解率（ORR）为48.6%，疾病控制率（DCR）为73.0%，6个月的缓解持续率为44.8%。纳入患者中，27例为胃癌/胃食管结合部癌（GC/GEJC）患者，其中82.2%的患者既往曾接受≥2线的治疗。针对GC/GEJC患者的分析显示，患者的ORR为57.1%，DCR为75.0%。18例既往至少2线治疗失败的胃癌患者接受治疗后，ORR为61.1%，DCR为83.3%。安全性分析显示该治疗策略安全性整体可控。如我们所知，胃癌患者一线治疗有效率约为50%~60%，二线治疗有效率约为20%，三线治疗有效率仅为10%左右。与之相比，本研究中CAR-T疗法所取得的临床获益无疑让人颇为惊艳，这可能也是研究引起全球关注的原因之一。因此，尽管目前该研究的获益情况尚未达到血液肿瘤的水平，但在实体瘤领域，这一结果已堪称令人满意。

通过这一项I期研究，我们建立了一个得到业内认可的临床队列，确定了一种行之有效的研究模式，积累了可靠的临床经验。目前，我们已经获得国家食品药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）的确证性临床研究批件，也已正式开始了CT041的确证性临床研究。研究纳入的患者群体依然是常规治疗失败的患者，无论既往是否使用PD-1/PD-L1单抗，最终，研究所纳入患者将与医生所选择的对照组进行ORR及生存获益等多维度的对比。尽管疫情的发展对我们试验的开展造成了一定的影响，但我们依然保持了试验的进度，也对研究的结果充满期待与信心。

医脉通：CAR-T疗法在血液肿瘤中已取得突破性进展，但是在实体瘤当中的应用较少且进展缓慢，可否请您介绍一下这一现状的原因？

沈琳教授：实体瘤相较于血液肿瘤存在几个不同之处，首先，实体瘤的异质性较强，例如CLDN18.2，其表达存在高度特异性，主要好发于消化系统肿瘤，但在非小细胞肺癌等肿瘤中的表达水平则较低。此外，在同一肿瘤中，不同肿瘤组织的CLDN18.2表达水平也存在差异，这就导致我们在用药时，药物未必能有针对性地杀伤所有肿瘤组织，从而在一定程度上影响了治疗有效率。

其次，肿瘤组织的免疫微环境相较于血液肿瘤更为复杂，其免疫调控不仅与T细胞相关，与巨噬细胞和B细胞等免疫细胞之间均存在相关性调控，另外，复杂的免疫微环境也使得实体瘤更易发生耐药，这也影响了实体瘤领域CAR-T疗法的应用。

医脉通：您认为除了CLDN18.2靶点以外，消化道肿瘤领域还有哪些靶点值得关注？对于未来细胞免疫治疗相关研究的开展，您有怎样的建议与寄语？

沈琳教授：目前在消化道肿瘤中，细胞免疫治疗的发展较为迅速，这一方面是由于消化道肿瘤对于分子免疫治疗并非特别敏感，这为细胞免疫治疗在消化道肿瘤中的应用提供了需求和空间。另一方面也是由于消化道肿瘤中的确存在较多的CAR-T治疗靶点，除了CLDN18.2这一新靶点之外，其他诸如GPC-3、mesothelin、AFP和MUC1等靶点也都得到了广泛的关注，与之相关的临床研究也都在进行当中。

在这一过程中，我们应该客观、谨慎、科学地逐步进行探索。研究者应该遵循现行的药物临床试验质量管理规范（GCP），建立完整的患者筛选体系，设计合理的不良反应处理预案和SOP，在保证患者安全的前提下，将产品准确迅速地向临床推进。

我们团队所报道的这项CLDN18.2研究，我认为只是细胞免疫治疗领域的一个开端而绝非终点，推进细胞免疫治疗应用的进程依然任重道远。然而我相信，道阻且长，虽远必达，希望这部分成果可以为后续的研究提供一定的借鉴意义，促进细胞免疫治疗获得更大的发展，为消化道肿瘤患者提供更多的治疗机会与临床获益。