杨涛教授：从胰岛素抵抗说起，谈糖胖病的个体化认识与施治 | 2022北大糖尿病论坛

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导语：肥胖患病率在世界范围内快速上升，随之而来的是糖尿病等代谢疾病形势日益严峻。《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》指出，糖尿病、心血管疾病、癌症、慢性呼吸系统等慢性疾病导致的死亡占总死亡人数的88.8%。

2022年5月21日，由北京大学糖尿病中心、《中国糖尿病杂志》联合主办的第十八届“2022北大糖尿病论坛”如期召开。本次论坛的主题为“糖胖病”，同时设立基础、专题两个分会场，进行线上实时转播。本次论坛阵容豪华，云集了来自全国各地知名医院的内分泌领域专家、学者。5月21日会上，来自南京医科大学第一附属医院的杨涛教授，以“糖胖病的胰岛素抵抗特征”为题，给我们带来了精彩的学术报告。

专家介绍

杨涛 教授

•二级教授，主任医师，博士生导师；

•南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）内分泌科主任；

•中华医学会内分泌学分会常委、免疫内分泌学组组长，中国老年医学学会内分泌代谢分会副会长，老年胰岛代谢学术工作委员会主委，江苏省医学会内分泌学分会前任主任委员，江苏省医学会糖尿病学分会候任主任委员；

•人卫高等学校五年制本科教材《内科学》(第9版)编委，人民卫生出版社高等学校成人教育专升本《内科学》(第4版)/主编；

•DiabetesResearch and Clinical Practice副主编，《中华内分泌代谢杂志》、《中华糖尿病杂志》编委；

•主要研究方向为胰岛功能障碍与胰岛免疫损伤，主持在研国家自然科学基金重点项目2项、主持完成国家自然科学基金面上项目3项、以通讯作者在Diabetes Care, Diabetes, Diabetologia, JCEM等期刊上发布论文60余篇。

糖胖病与代谢综合征

“糖胖病”是近年来学界提出的新术语，旨在从健康共同不利影响因素角度对肥胖症和糖尿病进行综合描述。

肥胖症和糖尿病是重要的公共健康问题，与心血管疾病关系密切，早期发现糖胖病可以使我们能够以最佳方式实施有效的干预，以阻止动脉粥样硬化和心脏重塑的进展，从而预防缺血性心脏病和心力衰竭的发生。肥胖、糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗和高胰血素血症是糖胖病的几项重要特征。

糖胖病≈代谢综合征≈胰岛素抵抗综合征≈高胰岛素血症：

我国中华医学会糖尿病学分会（CDS）所制订的相关指南共识中，对于代谢综合征的临床定义如下：

➤腰围男性≥90 cm，女性≥85 cm；

➤空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖负荷后2h血糖≥7.8 mmol/L和（或）已确诊为糖尿病并治疗者；

➤血压≥130/85 mmHg和（或）已确认为高血压并治疗者；

➤空腹甘油三酯≥1.70 mmol/L；

➤空腹高密度脂蛋白胆固醇<1.04 mmol/L；

其他国家关于代谢综合征的定义与我国类似。杨涛教授指出，现行的标准更偏向于临床表征，而对于其中的深层机制则相对薄弱。代谢综合征曾被称为胰岛素抵抗综合征，对于代谢综合征的定义，不应当忽视胰岛素水平以及胰岛素抵抗水平。

事实上，国际糖尿病联盟（IDF）曾对代谢综合征提出过“白金标准”定义，定义方式更加关注机制：

1.     体脂异常分布：全身性脂肪分布（双能X线方法）；中心性脂肪分布（计算机X光断层扫描/核磁共振方法）；脂肪组织的生物标记：瘦素，脂联素；肝脏脂肪含量（氢质子磁共振波谱方法）；

2.     致动脉硬化性的血脂异常（高TG，低HDL之外的指标）：APO-B（或非HDL-C），小的LDL颗粒；

3.     血糖异常：OGTT检测；

4.     胰岛素抵抗（空腹血糖增高之外的指标）：空腹胰岛素/胰岛素原水平；HOMA-IR；微小模型法测定的胰岛素抵抗；游离脂肪酸增高（空腹或OGTT过程中）；钳夹法中的M值；

5.     血管调节异常（除了高血压）：血管内皮功能异常的测定；微量白蛋白尿；

6.     促炎症状态：增高的高敏C反应蛋白种血清淀粉样蛋白（SAA）；增高的炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子a（TNF-α），白细胞介素-6（IL-6）；血浆脂联素水平下降；

7.     促凝血状态：纤溶性因子（PAI-1等）；凝血性因子（纤维蛋白原等）。

8.     激素：垂体-肾上腺轴。

糖胖病：胰岛素抵抗、高胰岛素血症，谁先谁后？

对于上述两者的关系，早在1995年，Stern就提出过“共同土壤”学说。

Stern认为，高胰岛素血症（HI）与胰岛素抵抗（IR）是滋生代谢综合征及心血管疾病（CVD）的共同危险因素，HI与IR不仅是2型糖尿病（T2DM）发生的关键病理生理机制，还与诸多代谢相关CVD存在密切关系。这一学说认为HI/IR是T2DM、冠心病、高血压及心力衰竭（HF）等重大慢性疾病的共同病理基础。

而就糖胖病来说，目前对于糖胖病的发病机制和过程，有两种不同的声音：一种看法认为IR引发了HI，进而引发糖胖病以及进一步的CVD等；而另一种声音则认为HI出现在IR之前。（图1）

图1 关于糖胖病发病机制的不同路径理论

杨涛教授认为，从IR和HI的发生机制上来看，两种说法都有一定的道理。

糖胖病的自然病程，是由一系列类似于“多米诺骨牌效应”的连续因果因素所导致的，医疗界对于疾病的认识过程，是自上而上的，而疾病的进展过程，却是自上而下的（图2），我们目前对于糖胖病发病机制的认识还不够深入。目前对于IR的评价，很大程度上依赖胰岛素水平的测定；而HI的发生，前提是需要存在IR。这就形成了一种类似“矛与盾”的关系，要解释HI与IR究竟谁为因、谁为果的问题，还需要解决如何脱离胰岛素水平来衡量IR程度的问题。

图2 T2DM的自然病程

目前的研究也提供了一些早期证据，表明HI是肥胖症、IR、T2DM等一系列体内稳态缺陷疾病的早期病理生理学事件。

例如，Mehran等人在雄性C57BL/6小鼠中发现，在肥胖发作的前几周，胰岛素水平出现升高，且对胰岛素水平进行干预，阻断HI进展，可以预防肥胖的发生，同时降低胰岛素水平可以有效保护和逆转肥胖、IR和高血糖的出现（图3）。

D’Souza、Odeleye等人的不同研究也都发现，在Lepob/ob小鼠中，HI先于IR出现，肥胖和脂肪形成增强。之所以此类研究集中在动物实验，主要是出于医学伦理因素，在人群中寻找HI先于肥胖的证据比较困难。不过也有一些研究表明，在肥胖出现之前，胰岛素水平会初步升高。

图3 干预HI对肥胖、IR和高血糖事件的影响

糖胖病：胰岛素抵抗、高胰岛素血症与心血管结局

目前越来越多证据，都倾向于认为IR/HI是CVD的独立风险因素。

ACCELERATE临床研究（一项n=12,092，随访时间28个月）的分析结果显示，在接受最佳药物治疗的T2DM和高危血管疾病患者群体中，HI是主要不良心血管结局和未来冠状动脉血运重建的独立预测因素。这充分表明糖尿病患者中HI与动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）的进展之间存在病理生理学关系。

相应地，一项纳入2,607名T2DM患者，平均随访时间7.2年的前瞻性队列研究表明，空腹胰岛素水平与T2DM中冠心病的发生率呈正相关，减轻HI的策略可能有助于预防心血管并发症。（图4）

在一些对于HI升高CVD风险的机制的研究中，也提出HI可通过胰岛素对动脉平滑肌增殖的直接作用，从而导致动脉粥样硬化；以及胰岛素对脂质代谢和患者血压的间接影响，从而导致心血管疾病发病率增加等理论，侧面巩固了HI/IR与CVD风险之间的联系。

图4 空腹胰岛素水平与严重心血管不良事件发生风险的关系

另外，在对著名的Look AHEAD临床研究的分析中，发现以减重为目标的强化生活方式干预并没有能够减少超重或肥胖的T2DM成人患者的心血管事件发生。当然，研究也存在一定的局限，但杨涛教授认为，这样的结果还存在另外一种解读方式。

杨涛教授指出，我们当前的治疗目标，还不够全面，过度关注糖化血红蛋白（HbA1c）和血糖水平，还缺乏个体化的分析和应对，以及对于其他结局的评价。为了佐证这一观点，杨涛教授分享了一个病例：

➤王某，男，32岁；8年前因空腹血糖25mmol/L，诊断为“1型糖尿病”；

➤治疗方式：速效胰岛素早中晚各30U，长效胰岛素睡前26U皮下注射，胰岛素用量：116U/天；

➤血糖FBG 12-15mmol/L，PBG 9-18mmol/L，BMI 28.07kg/m2；

➤HbA1c：10.1%，胰岛自身抗体：IAA(+),ICA(-),GAD(-),IA2(-）

➤尿微量白蛋白：38.6mg/g；

➤肢体动脉检测：血管硬度（右）1689cm/s，（左）1753cm/s，相当于80岁男性血管硬度；

➤调整治疗方案：逐渐停用胰岛素，改用GLP-1受体激动剂；

➤观察结果：体重下降，血糖下降。

这是一例由于不进行精准治疗而产生的病理性+医源性HI的典型案例。为了控制血糖水平，对病人处方了大剂量的胰岛素，而忽视了胰岛素抵抗所带来的危害。

糖胖病：针对胰岛素抵抗的干预策略

有关GLP-1RA和SGLT2i等新星药物对IR的药物改善，已经有非常多的论述。而除了药物以外，杨涛教授还分享了一些改善IR的其他策略。

1. 空腹模拟饮食（FMD）

发表在Cell上的一项研究证明，空腹模拟饮食可以促进胰岛再生，从而延缓糖尿病的进展（图5）；

图5 FMD对胰岛功能和糖尿病进展的影响

2. 代谢手术

发布在新英格兰医学杂志的一项荟萃分析表明，代谢手术可以显著降低手术后随访20年内的BMI水平，同时延长患者的预期生存时间（图6）；

图6 代谢手术对患者BMI和预期生存时间的影响

对于代谢手术改善IR的机制，杨涛教授大致总结为以下几点：

➤减肥手术改善了病态肥胖患者的胰岛素抵抗和病态肥胖症患者的血糖控制；

➤主要机制似乎与以下方面有关限制卡路里，重新分配营养，以及通过减少脂肪组织来减轻体重。脂肪组织数量减少，体重下降；

➤血糖改善与危害因素减轻，可更好地控制糖尿病，并减少代谢并发症的风险。

3. 接受过代谢手术，仍需坚持生活方式干预

虽然代谢手术证明了其确实的功效，但实施了代谢手术后，并不意味着可以放松对生活方式的干预。杨涛教授同样分享了一个案例：

➤患者王某，女性，39岁；

➤代谢手术后第5年因体重反弹，开始GLP-1RA治疗；

➤患者术后6年随访期间，BMI与血糖、胰岛素和C肽变化见表1和图7。

表1 患者术后BMI变化

图7 患者术后血糖水平、胰岛素和C肽变化

接受过代谢手术治疗后，患者放松了对生活方式的干预，重新开始暴饮暴食，导致了BMI以及其他指标的反弹。由此，杨涛教授特别强调，尽管患者已经实施了代谢手术，但依然要强调生活方式干预的必要性，才能够保证长期的获益。

糖胖病研究，路在何方？

在报告的最后，杨涛教授与大家分享了一些对于糖胖病领域研究的期待与感悟。

杨涛教授认为，过去学界总希望能够找出一种病因、一种通路来解释糖胖病，希望能够开发出一款药物能够治愈糖胖病。然而事实上，糖胖病由于遗传和环境的异质性、个体的异质性，存在非常多的变量，很难有一个普适性、概括性的结论。

因此，未来对于糖胖病的研究，必须要进一步细化，着眼于更具体的人群，同时在治疗过程中，也要强调治疗的个体化、差异化。