中国本土药物荣登Lancet Oncology，难治性SCLC又双叒获新进展 | 前沿精粹

编辑：小园XY

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2022AACR大会上，吉林省肿瘤医院程颖教授口头报告了III期CAPSTONE-1研究结果，又一项III期研究证实免疫治疗联合化疗可延长小细胞肺癌的生存期。该研究近日全文发表于the Lancet Oncology杂志。梅奥诊所Katherine E R Smith和Aaron S Mansfield教授同期发表的述评认为，该研究再次证实了免疫治疗的地位，研究者们在这一难治性疾病领域正逐步取得突破。

难治性小细胞肺癌领域逐步取得突破

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）预后不良，治疗选择有效。在既往III期试验中，免疫疗法在ES-SCLC中显示出强大的临床活性。本研究旨在评估新型PD-L1单抗阿得贝利单抗（阿得贝利单抗，SHR-1316)对比标准化疗一线治疗ES-SCLC患者的疗效和安全性。由程颖教授牵头开展的III期CAPSTONE-1研究近日发表在The Lancet Oncology杂志^[1]。

梅奥诊所的Katherine E R Smith和Aaron S Mansfield教授发表在the Lancet Oncology杂志发表的述评指出，继IMpower133、CASPIAN研究之后，CAPSTONE-1是第三项研究证实化疗中加入PD-L1抑制剂可提高广泛期小细胞肺癌的III期研究。既往有多项研究尝试将免疫疗法加入小细胞肺癌中，都未获得成功，包括KEYNOTE-604、CA184-156和Checkmate-451。而另一种免疫治疗模式，诱导化疗后CTLA-4抑制剂维持治疗在SCLC中的疗效尚不明确。

有三项研究已证实可改善SCLC患者生存，但后续仍需要很多探索，以进一步改善患者生存。未来，基于转录组的分型有可能进一步改善经筛选患者的生存。有一件事是确定的：我们在这一难治性疾病领域已取得进展^[2]。

研究详情

CAPSTONE-1是一项在中国47家三级医院开展的随机、双盲、安慰剂对照的III期研究。关键纳入标准包括：年龄18-75岁，初治组织学或细胞学证实的ES-SCLC，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0-1的患者。符合条件患者被随机分配（1:1）接受4至6个周期卡铂（曲线下面积为5mg/mL/min，每个周期的第1天）和依托泊苷（100mg/m²体表面积，每个周期的第1-3天）使用阿得贝利单抗（20mg/kg，每个周期的第1天）或安慰剂，序贯阿得贝利单抗或安慰剂维持治疗，所有治疗均为静脉给药。分层因素包括肝转移、脑转移和乳酸脱氢酶浓度。主要终点是接受至少一剂研究药物患者的总生存期（OS）。

主要结果

2018年12月26日~2020年9月4日期间，462例符合条件患者入组并被随机分配，分别有230例(50%)和232例(50%)患者接受了阿得贝利单抗+化疗（阿得贝利单抗组）和安慰剂+化疗（安慰剂组）。

总体上，患者的中位年龄为62岁，男性占比81%，既往吸烟者占比77%，ECOG评分1患者占比86%，IV期患者占比97%，肝转移占比32%，乳酸脱氢酶浓度增加患者占比50%，PD-L1 TPS＜1%占比86%。

数据截止时（2021年10月8日），阿得贝利单抗组和安慰剂组分别有66%和80%的患者死亡，中位随访时间为13.5个月（IQR8.9–20.1）。与安慰剂组相比（12.8个月[11.3-13.7]），阿得贝利单抗组的中位OS（15.3个月[95%CI13.2-17.5]）明显改善，HR=0.72[95%CI0.58–0.90]；单侧P=0.0017)。

OS结果

亚组分析结果

数据截至时，阿得贝利单抗组和安慰剂组分别有76%和82%的患者疾病进展或死亡，两组的中位PFS分别为5.8个月和5.6个月（HR=0.67）。

PFS结果

PFS亚组分析

最常见的治疗相关3级或4级不良事件是中性粒细胞减少（阿得贝利单抗组174[76%]例患者vs 安慰剂组175[75%]例患者），白细胞计数减少（106[46%]和88[38%]），血小板计数减少（88[38%]和78[34%]），以及贫血（64[28%]和66[28%]）。阿得贝利单抗组89例(39%)患者和安慰剂组66例(28%)患者发生了与治疗相关的严重不良事件。报告了4例与治疗相关的死亡：阿得贝利单抗组（呼吸衰竭和间质性肺病和肺炎）和安慰剂组（多器官功能障碍和死因不明）各有2例。

小结

阿得贝利单抗+化疗可显著提高ES-SCLC患者的OS，安全性可接受，研究结果支持这一联合治疗作为该类人群新的一线治疗选择。

研究者说：类似研究的不同之处

与IMpower133研究、CASPIAN研究相比，CAPSTONE-1研究纳入男性、既往吸烟和从不吸烟、ECOG评分1分患者比例更高，而年龄65岁及以上或脑转移患者比例较低。过去十年中，SCLC从不吸烟者占比正在增加，CAPSTONE-1研究纳入该类人群占比与一项大规模观察性研究类似，因此，更符合中国SCLC患者现状。

此外，与IMpower133研究、CASPIAN研究、KEYONTE-604相比，CAPSTONE-1研究中，更多患者接受了后续抗肿瘤治疗：试验组59% vs 46%~52.9%，对照组70% vs 46~65.5%。值得注意的是，CAPSTONE-1研究中，试验组和对照组分别有24%和30%的患者后续接受了安罗替尼，这可能解释了化疗组的生存期（12.8个月）高于其他研究（9.7个月~10.3个月）。

参考文献：  

[1]Wang J, Zhou C, Yao W, et al. CAPSTONE-1 StudyGroup. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-linetreatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): amulticentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2022 May 13:S1470-2045(22)00224-8. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00224-8.Epub ahead of print. PMID: 35576956.

[2]Cho BC, Abreu DR, Hussein M, et al.Tiragolumabplus atezolizumab versus placebo plus atezolizumab as a first-line treatmentfor PD-L1-selected non-small-cell lung cancer (CITYSCAPE): primary andfollow-up analyses of a randomised, double-blind, phase 2 study. Lancet Oncol.2022 May 13:S1470-2045(22)00226-1. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00226-1. Epubahead of print. PMID: 35576957.