CD-19 CAR-T细胞治疗伴CNSL的B细胞急性淋巴细胞白血病的疗效与安全性

医脉通编辑整理，未经授权请勿转载

复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）患者挽救性化疗后预后不佳。大约1%的患者出现中枢神经系统（CNS）复发，对于传统方案难以治愈的CNS白血病（CNSL），治疗方案很少。嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗代表了目前最有前景的恶性血液系统肿瘤免疫治疗方法之一。CD19特异性CAR - T细胞治疗的多项临床试验表明，儿童和成人R/R B-ALL患者的完全缓解（CR）率为70-90%。

但由于CAR-T治疗的不良反应和治疗相关的神经毒性，CNSL很少成为CAR - T细胞治疗临床试验的重点。近年部分研究报道难治性继发性CNS弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者接受CD19 CAR - T细胞治疗，并在可控和可逆的神经毒性下实现CR，证实了CAR - T细胞进入中枢神经系统的有效转运。有临床报告显示，CD19 CAR - T细胞介导脑脊液（CSF）白血病细胞清除具有完全可逆的毒性，进一步表明伴CNSL的R/R B-ALL患者可能受益于CAR - T细胞治疗，其安全性可接受。徐州医科大学血液病研究所徐开林教授团队进行了一项临床试验，探索了CD-19 CAR-T治疗伴CNSL的B-ALL患者的疗效与安全性。

研究方法

2016年11月至2021年4月， 来自中国5个中心的2项临床试验共有52例R/R - B-ALL伴CNSL患者。B-ALL患者的CNS疾病状态定义如下：CNS-1（CSF标本中细胞学未检测到原始细胞）、CNS-2（<5/μL WBC，原始细胞阳性）或CNS-3（≥5/μLWBC，原始细胞阳性或实体瘤）。在最近一次复发时或筛查前30天内，CNSL被确认为CNS-3状态。4例没有接受CAR - T细胞输注的患者（CAR - T细胞制备失败[n=1]、严重感染[n=1]、撤销同意[n=1]、死亡[n=1]）被排除。共有48例患者接受了CAR - T细胞输注并纳入分析。采集白细胞后，27名患者接受了CNS定向桥接治疗，21名患者直到CAR - T细胞注射后进行CNS定向桥接治疗。CAR - T细胞注射前最后一次评估，患者被分为CNS-1状态（3例）、CNS-2状态（15例）和CNS-3状态（30例）（图1）。

图1

研究结果

治疗反应

第30天评估时，48例患者中42例（87.5%;95% CI，75.3-94.1）达到BM疾病CR/CRi。41例（85.4%;95% CI, 72.8-92.8）达到CNSL缓解。1例患者达到BM疾病缓解，4例患者对治疗无反应。有两名患者分别在CAR - T细胞输注后第13天和第14天死亡。接受CNS定向桥接治疗的患者CNSL缓解率高于未接受桥接治疗的患者（96.3% vs 71.4%;p = 0.034）。

生存情况

中位随访11.5个月（范围1.3 ~ 33.3）。在42例达到CR/CRi的患者中，骨髓和中枢神经系统疾病12个月的累计复发率（CIR）分别为31.1%和11.3%（p=0.040）。BM疾病患者的中位缓解持续时间（DOR）为17.0个月（95% CI, 9.8-24.2），CNSL患者的中位DOR未达到（NR）（图2A）。48例患者的中位总生存期（OS）为16.0个月（95% CI, 13.5-20.1），中位无事件生存期（EFS）为8.7个月（95% CI, 3.7-18.8）（图2B）。6个月的OS率和EFS率分别为72.0%（95% CI, 55.6~86.1）和53.3%（95% CI, 36.5~68.1）。CAR-T细胞输注前CNS-3状态患者的EFS比CNS-1/2状态患者差（5.1个月和NR和15.0个月,p = 0.049）（图2C）,但是3组患者的OS差异没有统计学意义（CNS-1、CNS-2、CNS-3分别为NR、18.8和14.4;p = 0.545）。与未发生BCR/ABL重排的患者相比，Ph+ B-ALL患者的中位OS显著缩短（8.0个月vs. 18.8个月，p=0.014）（图2D），EFS分析也是如此（3.5个月vs. 13.6个月，p=0.008）（图2E）。

图2

安全性

前30天内的常见不良事件（AE）总结于表1。9例患者（18.8%）出现3-5级细胞因子释放综合征（CRS）。多因素logistic回归模型数据显示更高的峰值CAR DNA拷贝（OR 4.230, 95% CI 1.043-10.425, p=0.002）和sIL-6水平的增加（OR 2.355, 95% CI 1.430-5.026, p=0.002）是严重CRS（3-5级）的独立危险因素。

11例（22.9%）患者出现严重的神经毒性事件（NE）（3-4级）。常见的神经毒性事件为脑病（22.9%）、意识下降（20.8%）、谵妄症（16.7%）、头痛（14.6%）和癫痫（8.3%）（表1）。多因素分析发现外周血（PB）中CAR DNA拷贝峰值较高、sIL-6水平升高、较高的CNS母细胞百分比及CNS-3状态为严重NE（表2）发生的独立危险因素。

表1

表2

重症CRS根据指南进行有效管理，9例重症CRS患者中有6例（66.7%）接受IL-6受体拮抗剂托珠单抗治疗，联合（n=3）或未联合糖皮质激素治疗（n=3）。11例3-4级NE患者中，10例（90.9%）接受了全身糖皮质激素治疗，其他治疗包括使用托珠单抗（3例）、甘露醇（7例）、抗癫痫药物（6例）、左乙拉西坦预防（1例）和重症监护（2例）。没有患者发展成致命的弥漫性脑水肿。Spearman分析显示，神经毒性与CRS发生率及严重程度存在显著相关性（r=0.553, p=0.024）。此外，尽管接受了托珠单抗、高剂量皮质类固醇和血浆置换治疗，2例患者在CAR - T细胞输注后30天内发生了致命的AE，其中1例死于5级CRS，表现为难治性低血压/缺氧和4级器官毒性；1例死于难治性大肠杆菌败血症。

研究结论

基于CD19特异性CAR -T细胞的治疗可以在骨髓和中枢神经系统疾病中诱导相似的高反应率，CNSL的缓解持续时间长于BM疾病。CD19 CAR -T细胞治疗在神经毒性可控的情况下为那些先前被排除的CNSL患者提供了潜在的治疗选择。然而该研究受限于CNS中CAR -T细胞动力学信息的不完整和回顾性分析性质。有必要对更大的高负荷CNSL队列进行前瞻性研究，以优化R/R - B-ALL伴CNSL的治疗的策略。

参考文献：

Yuekun Qi, Mingfeng Zhao, Yongxian Hu, et al. Efficacy and safety of CD19-specific CAR T-cell-based therapy in B-cell acute lymphoblastic leukemia patients with CNSL. Blood. 2022 Mar 25;blood.2021013733.