微课堂第4期 | 王一教授：使用达雷妥尤单抗的多发性骨髓瘤患者感染并发症管理

多发性骨髓瘤（MM）是血液系统第2位常见的恶性肿瘤，感染是其最常见的死亡原因（17%）¹。研究表明，MM患者的感染风险增加是疾病及其治疗引起的宿主防御系统的各种缺陷所致，感染风险可达普通人群的7倍²。如何降低MM患者的感染风险，这一话题是临床医生热议的焦点。本期微课堂特邀陕西省人民医院血液内科王一教授分享使用达雷妥尤单抗（Dara）患者的感染并发症管理。

MM患者感染的危险因素包括免疫抑制状态、治疗、年龄和并发症（如肾衰竭和虚弱）²，患者的最高风险期是诊断后的前3个月和治疗复发难治性MM（RRMM）时。英国MRC试验结果显示，10%患者在诊断后60天内死亡，主要原因是感染（45%）。MM患者的感染风险在诊断后的最初几个月时最高，尤其在一线治疗之前，感染导致的死亡率最高（46%）。此外，2022国际骨髓瘤工作组（IMWG）共识指南指出，感染的危险因素具有累积效应³，所以新诊断的MM（NDMM）患者更需要控制潜在感染风险（如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌）。

Dara作为获批治疗MM的靶向CD38单克隆抗体，在治疗期间不会增加MM患者的感染风险。对Dara-base方案临床研究相关数据汇总表明：Dara组≥3级感染的发生率与非Dara组（对照组）大致相当，为21%-32%，其中上呼吸道感染（URTI）和肺炎最常见（9%-15%）⁴，如表1。

表1 Dara-base方案的前瞻性研究中感染和中性粒细胞减少症的发生率4

一项纳入84例RRMM患者的单中心回顾性分析显示，RRMM患者接受含Dara方案治疗后，常出现持续的低丙种球蛋白血症和感染，其中大多数感染是1-2级，往往可自愈，不会危及生命4。在MM患者的感染类型上，细菌和病毒感染占比较多，在感染的部位中以呼吸道感染为主，如表2。同时这项研究通过多变量分析证实，细胞遗传学高危（HR=1.53,p=0.018）和Dara治疗启动后2个月较低的多克隆IgG水平（HR=1.15,p=0.026）是最具预测性的感染危险因素⁴。

表2 感染的类型和部位取决于治疗类型⁴

管理Dara治疗相关感染风险的第一步是进行感染风险评估。一项针对Dara治疗相关感染风险管理的意大利专家共识提出，建议根据以下多项因素评估接受Dara治疗的MM患者的感染风险⁵。

既往病史（特别是传染病、糖尿病、慢性阻塞性肺病和肾功能不全）

基线人口统计学（年龄）

疾病负荷（分期、侵袭性）

临床（体能状态、虚弱程度和合并症）

实验室（血清白蛋白、淋巴细胞和中性粒细胞计数以及血清肌酐）特征

使用Dara治疗的不适合移植的NDMM患者的感染风险评估可参考预测模型（如表3），评估总分范围是0-23。根据总分，风险组被定义为高风险（≥8）和低风险（<8）。

表3 感染风险评分

在感染风险可预测的情况下，意大利的专家共识提出以下建议⁵：

对于感染分层高危和虚弱的患者，在Dara-base治疗方案的前3-4个周期使用氟喹诺酮类药物进行预防。

在联合大剂量激素治疗的患者中，建议在Dara治疗期间预防肺孢子菌肺炎，首选药物是复方磺胺甲恶唑（肾功能不全的患者慎用），其次为氨苯砜。

所有患者在使用Dara之前或期间接种带状疱疹疫苗。

推荐使用Dara的患者口服或静脉注射阿昔洛韦（或口服伐昔洛韦），以预防带状疱疹和/或单纯疱疹病毒感染。带状疱疹预防应在开始使用Dara后1周内开始，并在治疗后持续3个月。

现有数据显示Dara不会降低一般细菌和病毒疫苗接种的反应，因此不应根据Dara治疗的时间来改变疫苗接种的时间。

在计划对既往严重或复发性感染患者使用Dara治疗时，专家组不建议减少Dara剂量，而是调整相关药物剂量，尤其是免疫调节剂（IMiDs）。

针对Dara治疗中与感染风险相关的低丙种球蛋白血症，癌症免疫治疗学会（SITC）建议接受Dara治疗的MM患者，尤其是严重低丙种球蛋白血症（IgG<400 mg/dL）的患者根据既定的机构标准接受IVIG6。一项关于IVIG对接受Dara-base方案治疗的MM患者感染发生情况的回顾性研究结果显示，对比没有接受IVIG的患者，Dara治疗期间接受IVIG的患者，总感染率降低39%，其中3-4级严重感染发生率降低72%（如图1）⁷。

图1 接受Dara治疗的MM患者中接受IVIG及不接受IVIG的所有感染和3-4级感染的年发生率7

小结 

本期微课堂介绍了MM患者感染的危险因素、Dara治疗相关感染事件的发生情况以及Dara治疗期间感染风险的管理措施。MM由于疾病本身和治疗方案多因素免疫缺陷引起较高的感染发生率，随着疾病的进展，由于患者经历累积的免疫抑制，感染范围可能扩大，应及早采取感染预防措施。临床数据汇总显示，CD38靶向药物治疗不会显著增加MM患者的感染风险，且多数感染较轻微，而治疗相关的低丙种球蛋白血症是感染的预测因素。对于Dara-base方案治疗相关的感染，可在风险评估后，给予抗菌药物、疫苗接种、IVIG等预防措施，对既往严重或复发性感染患者使用Dara治疗时，可以不减少Dara剂量，而是调整相关药物剂量，尤其是iMiDs。

参考文献

[1] Am J Hematol .2016 Jan;91(1):101-8. doi:10.1002/ajh.24129.

[2] Leukemia .2022 Feb 2. doi: 10.1038/s41375-021-01506-9.

[3] Lancet Haematol . 2022 Feb;9(2):e143-e161. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00283-0.

[4] Ther Adv Hematol. 2021;12:20406207211035272.

[5] Girmenia, C., et al. (2022). Critical Reviews in Oncology/Hematology 172:103623.

[6] Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020;8:e000734. 

[7] 2020 ASH. Guido Lancman, etc.

MED-DAR-CN-0653 Content Approved Date ：5/22/2022