2022 EHA抢先看丨LSD1抑制剂Iadademstat联合阿扎胞苷治疗老年和unfit AML患者安全有效

急性髓系白血病（AML）是一种血液系统恶性肿瘤，在老年人中发病率较高，生存率较低。既往报道显示去甲基化药物（如阿扎胞苷）单药的ORR低于30%。最近，去甲基化药物联合维奈克拉对缓解率有所改善。然而，对于大多数患者来说，难治或复发仍然是一个挑战，尤其是在老年人和高危亚群中。已有研究表明LSD1参与AML的恶性转化。Iadademstat（iada）是一种强效的选择性LSD1抑制剂，已在I期和II期试验的100多例患者中显示出可控的毒性和初步活性。

ALICE研究（EudraCT 2018-000482-36）是一项IIa期研究，旨在评估iada（PO；每周5d ON，2d OFF；28d为一个周期）与阿扎胞苷（SC；每个周期1-5天和8-9天）联用治疗成人AML患者（根据WHO 2016年分类诊断；既往没有接受过治疗并且不适合接受强化化疗）的安全性、耐受性和推荐II期剂量（RP2D）。

研究方法

该试验研究了两种剂量的iada：60和90μg/m2/d。主要终点为安全性和耐受性，次要终点为抗白血病活性，包括ORR、至缓解时间（TTR）和缓解持续时间（DOR）。其他评估包括残留可检测疾病状态、总生存期和PK/PD。

研究结果

在EHA 2021上，报告了来自27例患者的ALICE数据。2021年10月，完成目标36例的招募。患者基线特征见表1。截至2021年底，主要安全事件包括348起不良反应（AR）。最常报告的AR是血小板减少（在44%的患者中观察到），但61%的患者在基线时已出现≥3级血小板减少（表1）。在2例患者中观察到3 起（虚弱、味觉障碍和体重减轻）3-4级非血液学治疗相关的AR。在报告的71例严重AR患者中，只有2例被认为可能与iada相关，与之前在EHA 2021中公布的分化综合征和致命颅内出血相对应。

在撰写本摘要时，在意向治疗的患者（34例）中，有27例在第1周期后进行了至少1次骨髓评估，因此可评估疗效。其中78%（21/27例）实现了客观缓解，其中，62%为CR/CRi。此外，80%的CRi患者也实现了部分血液学恢复的CR（CRh）。在CR/CRi患者中，经MRD评估的8例中有5例通过流式细胞术检测无残留可检测疾病。DOR结果令人鼓舞，77%的CR/CRi持续超过6个月，平均DOR随着研究的进展而延长，迄今为止最长的CR超过1100天。90µg/m2/d的iada是该联合方案中确认的RP2D，该剂量显示出深度反应和可控毒性。

表1

研究结论

ALICE研究数据证实，iada联合阿扎胞苷在unfit、既往未经治疗的AML患者中产生了强大、快速和持久的反应。考虑到iada的疗效、药理特性、可控制的毒性和低预期的药物-药物相互作用，iada联合治疗可能为一线或复发难治性AML患者提供新的治疗选择。

参考来源：Olga Salamero, et al. 2022EHA.Abstract#P586.