BCMA CAR-T和CD19 CAR-T联合治疗多发性骨髓瘤的长期疗效与安全性

医脉通编译整理，未经授权请勿转载

B细胞成熟抗原（BCMA）特异性嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）的总缓解率（ORR）可达到80%-100%。但在一定比例的患者获得缓解后，很快出现疾病进展或复发，还有一些患者对抗BCMA CAR-T细胞完全没有反应。一小部分MM细胞克隆可能表达CD19，被认为是低分化的MM细胞或骨髓瘤样干细胞。针对这一亚群的靶向治疗可能与传统骨髓瘤治疗有协同作用。抗CD19 CAR-T细胞联合自体造血干细胞移植（ASCT）在R/R MM患者中也显示出潜在的治疗活性。此外，通过超分辨率显微镜可以发现在大多数患者的骨髓瘤细胞中，CD19以超低密度表达，每个骨髓瘤细胞的超低密度CD19分子可以触发抗CD19 CAR-T细胞来清除肿瘤。在这些观察的基础上，徐州医科大学附属医院血液科徐开林教授团队进行了人源化CD19 CAR-T联合BCMA CAR-T治疗RRMM。初步研究表明，抗CD19与抗BCMA CAR-T细胞在R/R MM中的ORR达95%，但长期疗效和安全性还尚不明确。因此作者又进行了长期随访。近日《JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY》杂志报道了21.3个月的长期随访结果。小编将主要内容整理如下，供广大读者参考。

研究方法

2017年5月1日至2020年5月31日，研究人员开展了此项抗BCMA和抗CD19 CAR-T细胞联合治疗R/R MM患者的单臂II期临床试验。用白细胞分离法获得外周血单个核细胞，用抗CD3免疫磁珠分选CD31+ T淋巴细胞。将编码CAR结构片段的慢病毒载体（抗BCMA scFV/41BB/CD3-z和抗CD19 scFV/4-1BB/CD3-z）转染到CD31+ T细胞中，并在体外扩增。如前所述，进行了抗BCMA和抗CD19 CAR-T细胞的制造。予患者环磷酰胺（750mg/m2/d，-5天）和氟达拉滨（30mg/m2/d，-5、-4和-3天）化疗。抗BCMA CAR-T细胞和抗CD19 CAR-T细胞在第0天分别以13106个/kg的剂量注入。评估总体反应、长期结局和安全性，以及与临床特点的关系。

研究结果

治疗反应

69例入组患者中，62例接受了抗BCMA和抗CD19 CAR-T细胞联合输注，其中57例（92%；95% CI, 82 - 97）对抗BCMA联合抗CD19 CAR-T细胞的治疗获得了总体反应（部分缓解[PR]或更好）。37例患者（60%）完全缓解（CR）或更好，包括20例（32%）严格的CR和17例（27%）CR。此外有12例（19%）非常好的PR（VGPR）和8例（13%）PR（图1）。1例（2%）患者微小缓解，4例（6%）患者疾病稳定。至首次PR或更佳的中位时间为1个月（范围0.5-2.7），至最佳缓解的中位时间为2.4个月（范围0.5-6.9）。所有患者中，56例进行了MRD检测。43例患者（77%；95% CI,64-87）微小残留病（MRD）阴性，包括29例CR或更好（图1）。从CAR-T细胞输注到MRD阴性的中位时间为0.9个月（范围0.5-3.2）。57例PR或更好患者的估计中位缓解持续时间（DOR）为20.3个月（95% CI, 9.1-31.5；图2）。CR或更好患者的中位DOR未达到。57例患者中26例（46%；95% CI, 32-59）在随访期间复发或进展，其中13例来自于CR或更好的患者，13例来自于VGPR或PR的患者。1例（5%）因BCMA阴性骨髓瘤细胞复发，20例（95%）因CD19阴性骨髓瘤细胞复发。

生存期

中位随访时间为21.3个月，所有62例患者的中位无进展生存期（PFS）为18.3个月（95% CI,9.9-26.7；图3），对于CAR-T细胞输注后3个月达到或更好的完全缓解（CR）患者，12个月的PFS率为89%（95% CI, 68-100），24个月的PFS率为67%（95% CI,32-100）。CR或更好的患者未达到中位PFS。62例患者的中位总生存（OS）率尚未达到（图4），对于CAR-T细胞输注后3个月达到CR或更好的患者，12个月的OS率为92%（95% CI,75-100），24个月的OS率为84%（95% CI, 57-100）。亚组分析显示，患者的基线特征，包括疾病分期、高危细胞遗传学特征、肿瘤负荷和BCMA表达，与PFS和OS无关。与无髓外疾病的患者相比，髓外疾病患者的PFS（中位8.3个月[95% CI, 0.2-16.4] vs 21.4个月[95% CI, 9.2-33.5]）和OS（中位12.3个月vs未达到）明显较差（图5和6）。

不良反应

在CAR-T细胞输注后，最常见的急性不良事件是细胞因子释放综合征（CRS）和血液毒性。59例（95%;95% CI, 87 - 99）出现CRS，其中6例（10%;95% CI, 4 ~ 20）为3级或3级以上。7例患者观察到神经毒性事件（11%;95% CI, 5 ~ 22），包括2例3级或3级以上（2例癫痫发作）。33名患者行托珠单抗或糖皮质激素治疗。2例患者发生4级噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，均经治疗缓解。除B细胞再生障碍、低丙种球蛋白血症和感染患者外，罕见晚期不良事件（CAR -T细胞输注后3个月以上）。53例持续反应超过3个月的患者中，16例（30%）出现持续3个月以上的B细胞再生障碍。CAR-T细胞治疗前23%（14/ 62）的患者存在低丙种球蛋白血症（免疫球蛋白G＜400mg/dL），3个月后42%（22/53）的患者对治疗有反应。存活3个月以上的56例患者中，其中17例（30%）出现严重感染（3级或以上）。所有感染均经适当和及时的治疗得以控制。数据截止时，18例患者（29%）在随访期间死亡。14名患者（23%）死于疾病进展或相关并发症。4名患者在维持反应时死亡，包括1例（2%）死于5级CRS，3例（5%）在2个月内死于不良事件，且与CAR-T细胞治疗无关（2例颅内出血和1例颅面感染）。未见晚期不良事件导致的CAR-T细胞治疗相关死亡。

研究结论

长期随访数据显示，抗BCMA和抗CD19 CAR-T细胞联合治疗R/R MM患者可诱导持久反应，中位PFS为18.3个月，对于CR或更好的患者PFS未达到，且长期安全性可控。

参考文献：

Ying Wang, Jiang Cao, Weiying Gu, et al. Long-Term Follow-Up of Combination of B-Cell Maturation Antigen and CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cells in Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2022 Mar 25;JCO2101676. doi: 10.1200/JCO.21.01676.