JAK抑制剂与TNF抑制剂：治疗类风湿关节炎的应用现状 | 最新综述

医脉通编辑整理，未经授权请勿转载。

类风湿关节炎（RA）中，新型药物逐渐引入并得以发展，为患者带来了显著的临床获益。肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）是首个用于治疗RA的生物制剂，但一些患者对其应答不佳，这促使研究和开发了靶向药物，例如Janus激酶抑制剂（JAKi）。

TNFi和JAKi均具有良好的临床应答和可接受的不良反应，但两者也存在一些差异。在此背景下，国外学者讨论这两类药物治疗RA的疗效和安全性，并给出临床用药建议。该综述5月9日发布于期刊Expert Rev ClinImmunol.

TNFi治疗RA的整体表现

1999年TNFi的引入改变了RA的治疗。除了RA之外，阿达木单抗、依那西普等TNFi也用于各种其他疾病，包括银屑病关节炎、炎症性肠病和强直性脊柱炎等。表1中是可用的TNFi及其剂量和半衰期（表1）。

表1 TNFi治疗RA剂量和半衰期

1.疗效

总体而言，TNFi治疗RA是有效的；除了改善RA症状之外，还能延缓疾病进展，改善患者的身体功能和生活质量。许多临床试验已表明，TNFi对甲氨蝶呤等csDMARDs治疗失败的RA患者具有较好的疗效。还有研究显示，在疾病早期，TNFi联用甲氨蝶呤治疗RA也有显著疗效。

所有TNFi中，阿达木单抗的治疗应答率和疾病缓解率最高，英夫利西单抗的治疗应答率和药物依从性最低，依那西普的药物留存率最高。

2.安全性

与TNFi治疗相关的可能不良反应范围较广，其中最常见的是感染，例如上呼吸道感染、支气管炎和尿路感染。与TNFi治疗相关的最重要感染之一是结核病。在使用TNFi时，将潜伏性结核病发展为活动性结核病是一个重要问题，特别是在结核病流行的国家。

其他经常报道的不良反应包括输液和注射部位反应，以及血液和肝功异常。一些研究表明，TNFi与一些恶性肿瘤的发病率增加有关，但TNFi对此的直接作用仍存在争议。总的来说，TNFi具有良好的安全性，其治疗获益大于不良反应的发生风险。而不良反应可以通过基线筛查和定期监测来预防。

JAKi治疗RA的整体表现

JAKi已被证明对RA有效，目前正在研究用于治疗其他自身免疫性疾病，例如银屑病、系统性红斑狼疮等。与TNFi相比，JAKi具有口服、半衰期短等优势。表2包括了美国食品药品监督管理局（FDA）和/或欧洲药品管理局（EMA）批准的JAKi及其剂量和半衰期。

表2 JAKi治疗RA的剂量和半衰期

1.疗效

托法替布是首个获批的JAKi。有Ⅲ期临床试验显示，其对于未接受csDMARDs治疗和对csDMARDs甚至bDMARDs应答不佳的患者均有效。在对甲氨蝶呤应答不佳的患者中，与安慰剂和阿达木单抗相比，巴瑞替尼显示出显著的临床改善。乌帕替尼与安慰剂相比，显著抑制了RA患者的影像学进展。在纳入活动性疾病患者的临床试验中，filgotinib作为单药治疗和与甲氨蝶呤联合治疗均显示出疗效。

2.安全性

在RA患者中，JAKi治疗最常见的不良反应是肺炎、上呼吸道感染、尿道感染或胃肠炎。然而，JAKi最典型的感染并发症是水痘-带状疱疹病毒再激活。其他常见不良反应包括血液肝酶或肌酶增加、胆固醇水平高，以及造血异常（淋巴细胞、中性粒细胞和血红蛋白减少）。此外，针对JAKi的药物警告涉及深静脉血栓形成（DVT）风险。

专家建议

TNFi和JAKi这两类药物在治疗炎症性关节炎方面疗效显著，ACR和EULER推荐其用于治疗中重度RA患者。临床中，治疗选择需个体化，医生应考虑两类药物的安全性，也应注意患者的依从性，以求采用可能的最佳治疗方案，达到最大疗效。

从长期来看，临床试验和研究数据显示，JAKi与带状疱疹和静脉血栓栓塞事件增加有关；与TNFi相比，它增加了心血管和恶性肿瘤风险。由于JAKi是RA患者长期使用的药物，因此考虑到上述风险必须进行持续的长期监测。另一方面，JAKi治疗在RA患者中表现出良好的临床表现，并不劣于TNFi。因此，对于年轻、心血管并发症较少和使用糖皮质激素剂量较低的RA患者，建议首选JAKi。而TNFi治疗有较好的临床表现，安全性也相对良好，在老年患者也可谨慎使用。

参考文献：Venetsanopoulou AI, Voulgari PV, Drosos AA. Janus kinase versus TNF inhibitors: where we stand today in rheumatoid arthritis[J]. Expert Rev Clin Immunol. 2022 May 9:1-9. doi: 10.1080/1744666X.2022.2064275. Epub ahead of print. PMID: 35535405.