中国之声 | 国人晚期尿路上皮癌治疗新篇章，免疫联合抗血管生成靶向治疗取得突破

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导读

复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授团队开展的卡瑞利珠单抗联合联合苹果酸法米替尼治疗尿路上皮癌（UC）多中心、开放、单臂Ⅱ期研究，相关研究成果近日在线发表于肿瘤免疫治疗学会官方期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer上，让我们一起来看看。

背景

临床中，多数尿路上皮癌患者确诊时病程处于早期，约有5%的患者初诊时已出现远处转移。早期尿路上皮癌即使经过积极的治疗，仍有30%的患者会出现疾病复发或发生远处转移。局部晚期或转移性尿路上皮癌患者预后差，目前以铂类为基础的全身化疗对于近半数初治晚期尿路上皮癌治疗有效，中位总生存期（OS）小于16个月。在免疫治疗到来之前，二线挽救性化疗的肿瘤应答率仅8.6%-13.9%，中位OS约7个月。

自2016年以来，免疫检查点抑制剂（ICIs）如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和阿维鲁单抗单药治疗为尿路上皮癌含铂化疗失败后的治疗带来变革，17%-21.1%的患者获得客观缓解，中位生存期6.5-10.3个月。为了进一步改善疗效，多项ICI与抗血管生成药物或两种ICIs或化疗联合治疗的研究正在开展中。叶定伟教授团队开展了一项开放标签、多中心2期研究，以评估卡瑞利珠单抗和法米替尼联合治疗晚期或转移性尿路上皮癌的疗效。

研究方法

研究纳入含铂化疗后疾病进展的晚期或转移性肿瘤患者或含铂（新）辅助治疗后12个月内疾病进展的患者。入组患者接受卡瑞利珠单抗（每三周200mg静脉注射）加法米替尼（每天20mg口服）治疗。主要研究终点为客观缓解率（ORR），定义为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。次要研究终点为疾病控制率（DCR）、至缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、OS、12个月OS率和安全性。

研究结果

研究共纳入36例尿路上皮癌患者，患者的中位年龄62.5岁（范围 43.0-79.0岁），其中28（77.8%）例为男性（表1）。原发肿瘤多位于膀胱（n=18，50%），其次是肾盂（n=10，27.8%）。20（55.6%）例患者有至少2处转移灶，最常见的转移灶是肺（n=17，47.2%）。所有患者均接受含铂治疗。截止2021年6月，中位随访时间11.9个月（范围6.1-28.5个月）。患者接受卡瑞利珠单抗治疗的中位周期数为10（范围2-36周期），接受法米替尼治疗的中位时间为28.4周（范围1.9-111.6周）。

表1 患者基线数据

疗效

33例患者进行靶向病灶评估，其中21例患者肿瘤缩小（图1A）。36例患者的肿瘤应答情况见表2。30.6%（95%CI 16.3%-48.1%）的患者获得客观缓解，包括1例（2.8%）CR和10例（27.8%）PR。12例（33.3%）患者疾病稳定，DCR为63.9%（95%CI 46.2%-79.2%）。11例获得客观缓解的患者中，5例患者获得持续的缓解（图1B）。中位DoR为6.3个月（95%CI 2.1-NR）；6个月时的DoR率为72.7%（95%CI 37.1%-90.3%）。中位TTR为2.1个月（范围 1.9-2.1个月）。

图1 临床疗效

表2 肿瘤应答

截止研究结束，26例（72.2%）患者疾病进展或死亡，中位PFS为4.1个月（95%CI 2.2-8.2个月，图2A），6个月时PFS率为45.4%（95%CI 28.5%-60.8%）。共14例（38.9%）患者死亡。中位OS为12.9个月（95%CI 8.8-NR，图3A），12个月时OS率为56.0%（95%CI 35.0%-72.6%）。

不同类型肿瘤患者的疗效

18例膀胱癌患者的ORR为38.9%（95%CI 17.3%-64.3%），DCR为77.8%（95%CI 52.4%-93.6%）；其他18例尿路上皮癌患者的ORR为22.2%（95%CI 6.4%-47.6%），DCR为50.0%（95%CI 26.0%-74.0%，表2）。

研究截止时，膀胱癌亚组7例疾病缓解患者中的4例（57.1%）仍保持缓解，其余类型尿路上皮癌亚组4例疾病缓解患者中的1例（25%）仍保持缓解。膀胱癌患者的中位DoR尚未达到（95%CI 4.2-NR），6个月时DoR率为85.7%（95%CI 33.4%-97.9%）；其他尿路上皮癌患者的中位DoR为4.2个月（95%CI 2.1-NR），6个月时DoR率为50.0%（95%CI 5.8%-84.5%）。两个亚组的中位TTR结果类似（表2）。

膀胱癌亚组总计10例（55.6%）患者疾病进展或死亡，中位PFS为8.3个月（95%CI 4.1-NR），6个月时PFS率为70.6%（95%CI 43.1%-86.6%）；其他尿路上皮癌亚组总计16例（88.9%）患者疾病进展或死亡，中位PFS为3.1个月（95%CI 2.1-4.1个月），6个月时PFS率为22.2%（95%CI 6.9%-42.9%）。

膀胱癌亚组4例（22.2%）患者死亡，其他尿路上皮癌亚组10例（55.6%）患者死亡。膀胱癌亚组患者的中位OS尚未达到（95%CI 11.3-NR，图3B），12个月时OS率为64.3%（95%CI 27.2%-86.1%）；其他尿路上皮癌亚组的中位OS为8.8个月（95%CI 5.5-NR），12个月时OS率为44.3%（95%CI 19.8%-66.4%）。

图2 PFS的Kaplan- Meier曲线

图3 OS的Kaplan- Meier曲线

PD-L1亚组疗效

研究评估了27例患者的肿瘤样本。8例患者PD-L1 CPS≥1。PD-L1 CPS≥1的患者ORR为37.5%（95%CI 8.5%-75.5%），PD-L1 CPS＜1的患者ORR为31.6%（95%CI 12.6%-56.6%）。

安全性

36例患者发生治疗相关不良事件（TEAEs，表3），其中最常见的是蛋白尿（n=25，69.4%）、血小板降低（n=24，66.7%）、贫血（n=20，55.6%）、手足综合征（PPE，n=15，41.7%）和白细胞减少（n=15，41.7%）。共计17例（47.2%）患者发生3级TRAEs，5例（13.9%）患者发生4级TRAEs。7例（19.4%）患者发生治疗相关的严重不良事件，包括3例血小板减少、多器官功能障碍综合征、免疫介导型肝炎、发热、反应性毛细血管增生症和骨髓抑制各1例。共7例患者因不良事件死亡，仅一例与治疗相关（死于多器官功能障碍综合征）。

表3 TEAEs汇总表

总结

研究证实了卡瑞利珠单抗联合法米替尼治疗晚期或转移性尿路上皮癌的疗效，且联合方案安全性可控。膀胱癌患者对此种联合治疗方案应答率更高，值得进一步研究。本研究填补了免疫联合抗新生血管靶向这一组合方案在中国晚期尿路上皮癌治疗领域的空白，开启了国人晚期尿路上皮癌治疗新篇章。

参考文献：Yuan-Yuan Qu, Zhongquan Sun, Weiqing Han et al. Camrelizumab plus famitinib for advanced or metastatic urothelial carcinoma after platinum-based therapy: data from a multicohort phase 2 study. Journal for ImmunoTherapy of Cancer. Accepted 07 April 2022.