治疗首选并非二甲双胍？14种MODY的临床特征与治疗策略，一文汇总

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引言：14种MODY的临床特征与治疗策略，一文汇总。

什么是“MODY”？

MODY指的是青少年起病的成人型糖尿病（maturity onset diabetes of the young），属于特殊类型糖尿病，约占糖尿病患者人数的1%~5%。

MODY于1975年首先被报道，患者通常起病年龄较轻，临床症状不重，有家族遗传史，临床上时常被漏诊，常在妊娠期糖尿病筛查中被发现。1991年，Bell等在1个庞大的MODY家系中定位了20号染色体长臂的致病基因位点，命名为MODY1，为发现肝细胞核因子4α（HNF4A）基因为MODY1的致病基因奠定了基础。翌年，Froguel等发现了7号染色体短臂上的第2个MODY基因位点，并确认为葡萄糖激酶（GCK）基因，即MODY2。之后又确认了MODY1基因为HNF4A，并陆续确认了肝细胞核因子1α（HNF1A）、胰十二指肠同源盒因子（PDX‑1）基因等其他MODY基因，迄今已报道有14种MODY类型，其中MODY1、2、3、5相对多见。

建议对哪些患者进行MODY筛查？

临床筛查应重点关注发病年龄＜25岁、自身抗体阴性、胰岛功能尚存、不伴有代谢紊乱、同时父母中有一方受累的患者。随着对MODY各个亚型的深入研究，发现某些类型还具有一些额外的特征。总之，当临床上遇到的糖尿病患者存在以下特征时，需考虑到MODY的可能性。

1.家族成员中有多人确诊糖尿病，并符合常染色体显性遗传学特征。

2.新生儿糖尿病或新生儿低血糖的个人史或家族史。

3.早发糖尿病（起病年龄＜35岁，＜25岁时可能性更大）。

4.具有不同于T1DM的临床特点：

➤确诊时TIDM相关自身抗体均阴性；

➤治疗所需要的胰岛素剂量较小；

➤诊断为“T1DM”3~5年后仍能够产生胰岛素（血糖＞4mmol/L时，C肽＞0.6ng/ml或200pmol/L）；

➤停用胰岛素不会发生酮症。

5.具有不同于T2DM的临床特征，即45岁之前起病且体重指数（BMI）及腰围正常或偏低；甘油三酯正常或偏低，高密度脂蛋白胆固醇正常或升高。

6.轻度、持续的、无进展的空腹高血糖，常规降糖药物治疗效果不佳。

7.对磺脲类药物过于敏感。

针对高度疑似MODY的患者，基因检测是明确诊断的金标准。

14种MODY，临床特征分别是什么？

MODY包含了一系列表现为常染色体显性遗传的单基因糖尿病，典型的MODY往往有3代及以上的家族史、青年起病（25岁前）、无T1DM相关的自身抗体、不需要胰岛素治疗且无酮症倾向。目前已鉴定出14个不同的MODY亚型，分别由14个不同的致病基因突变所致，其中的3个MODY亚型和其相关基因（B淋巴细胞激酶、成对盒4和Krüppel样转录因子11）的致病性尚存在争议。

表1 14种MODY的临床特征与治疗策略

14种MODY，分别如何治疗？

一、降糖目标

MODY的治疗目标应是在3~4个月内将FPG水平控制在7mmol/L以下，HbA1c水平控制在6.5%以下。大部分MODY患者口服药物治疗即可达到血糖控制目标，有些类型，尤其病程较长的患者需要接受胰岛素治疗，部分患者也可使用GLP‑1RA。

二、生活方式干预

生活方式干预为一线治疗策略。所有患者均建议优先进行饮食干预，尤其在血糖和HbA1c水平仍在“非糖尿病”范围内时：

➤饮食：建议低碳水化合物、低热卡饮食，减少含糖饮料和果汁的摄入，增加低糖水果和蔬菜的摄入量，保持健康的生活方式；

➤运动：建议坚持每天进行60min中等强度的运动。

三、降糖药物治疗

➤MODY1：控制饮食是一种合理的治疗方法。但随着时间的推移，大多数患者将经历β细胞功能恶化，需要使用药物治疗。MODY1患者对磺酰脲类药物敏感，且可以发挥胰腺外作用，如减少肝脏的葡萄糖输出和增强外周组织胰岛素敏感性，但需注意从小剂量起始以避免低血糖；也有患者使用DPP‑4i能获得很好的降糖效果，同时避免低血糖的发生。

➤MODY2：患者通常无症状，血糖轻度升高，尤其以FPG水平升高常见，餐后血糖变化不明显，微血管并发症少见，其分泌的胰岛素足够应对进食后血浆葡萄糖浓度的增加。因此，建议仅给予饮食干预，不推荐使用药物治疗，且口服降糖药或胰岛素治疗不会降低患者HbA1c水平，但妊娠期建议使用胰岛素来防止胎儿过度生长，并建议给予高于标准剂量的胰岛素。

关于启用胰岛素的时机，因胎儿GCK基因型而异，可以在妊娠合并血糖升高时立即开始启用，也可以仅在胎儿过度生长时使用，但均需密切监测胚胎宫内生长速度，及时调整治疗方案。对于亚洲人群，由于较多人群出现正常体重合并胰岛素抵抗，尤其对于高碳水化合物饮食和缺乏运动的MODY2患者建议使用口服药物治疗。

➤MODY3：MODY3是所有MODY分型中最常见的1种，随着年龄的增大，胰岛素的分泌逐渐减少，并且血糖控制趋于恶化，发生微血管和大血管并发症的风险与TIDM和T2DM相似，因此需要进行积极治疗。MODY3患者的治疗取决于年龄和HbA1c水平，但很大程度上与MODY1治疗选择类似。

如果HbA1c值<6.5%，则一线治疗应采用低糖的饮食，当饮食干预不能满足血糖控制时可使用磺脲类药物治疗。与MODY1类似，患者在使用磺脲类药物进行治疗时，治疗方案的第一目标是避免低血糖，因此，建议在成年人中初始剂量为有效量的1/4，并在血糖控制的基础上逐步增加。但是长期使用磺脲类药物仍可能导致体重增加和内源性胰岛素分泌减少，最终部分患者可能进展为胰岛素依赖的T2DM。

相反，GLP‑1RA和DPP‑4i可降低血糖水平并增加内源性胰岛素水平。其主要原因在于这两类药物增加胰岛素分泌不是通过增加ATP生成，而是通过增加cAMP产生，从而克服了MODY3患者需要受损线粒体产生ATP的过程。因此，GLP‑1受体激动剂和DPP‑4i诱导的胰岛素分泌方式可能更有效地增加这些患者的胰岛素分泌。此外，GLP‑1RA和DPP‑4i在MODY3患者治疗中可减少β细胞凋亡，促进β细胞生成。临床研究也发现GLP‑1RA在MODY3治疗中能获得和磺脲类药物相当的降糖效果，且更低的低血糖发生率，在儿童MODY3患者中的研究也有同样的发现，因此，GLP‑1RA和DPP‑4i在MODY3患者中可能带来更多临床收益。

➤MODY4：患者的显著特征是12岁以前出现肥胖和高胰岛素血症，故应密切随访与严重高血糖相关的心血管并发症和微血管并发症（如视网膜病变和肾病）。而对于MODY4的治疗，建议使用口服降糖药或胰岛素，如二甲双胍、DPP‑4i，其中大多数MODY4患者需要使用胰岛素才能更好地控制病情。

➤MODY5：由于MODY5患者合并胰腺发育不良和一定程度的肝胰岛素抵抗，因此对磺脲类药物的反应不敏感，可能需要早期胰岛素治疗。另外，其他并发症和合并症（如肾脏疾病、肝功能不全、血脂异常）也需要积极处理。肾脏管理是HNF1B基因突变患者治疗的一个特别重要的方面，因为这些患者会出现肾功能不全，约一半的MODY5患者在45岁左右进展为终末期肾功能衰竭。MODY5多合并低镁血症，应注意监测患者电解质情况，适当补镁，维持电解质代谢平衡；部分患者合并早发痛风、高尿酸血症、胰腺外分泌功能下降等均需积极对症处理。

➤MODY6：约50%的患者仅通过口服降糖药和饮食进行治疗即有效，部分患者在接受胰岛素治疗后，使用格列美脲和二甲双胍治疗仍可以达到控制血糖的效果。

➤MODY7：发病的初始阶段建议使用胰岛素进行治疗，部分患者可使用口服降糖药物，如二甲双胍、罗格列酮治疗。

➤MODY8：由于缺乏相关证据，目前建议使用胰岛素治疗。另外，患者在儿童期可出现胰腺外分泌功能障碍，合并胰腺外分泌功能障碍患者可予以对症处理。

➤MODY9：在进行基因诊断前，未确诊的MODY9患者通过饮食或口服降糖药治疗，但在基因诊断后，确诊的患者需要用胰岛素进行治疗。

➤MODY10：可以使用口服降糖药、早期服用口服降糖药后改用胰岛素治疗或仅用胰岛素进行治。

➤MODY11：患者多合并肥胖症，因此饮食管理和减重是治疗的重要措施。药物治疗建议使用胰岛素，少数患者口服降糖药有效。

➤MODY12：饮食干预后血糖控制仍不佳者，建议先使用胰岛素，血糖控制稳定后可转换为口服磺脲类药物。

➤MODY13：磺脲类药物是首选药物，部分患者可选择胰岛素治疗。

➤MODY14：目前的治疗方法包括饮食治疗、使用膳食补充剂（如吡啶甲酸铬和B族维生素等）和胰岛素。

此外，临床也应关注对MODY共病（如高血压、高脂血症、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变）的管理。

参考资料：徐勇, 胡承, 杨涛, 等 . 青少年起病的成人型糖尿病筛查与诊治专家共识[J]. 中华糖尿病杂志, 2022, 14(5): 423-432. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20220211-00073