中山胸部微创论坛 | 尹俊教授：食管癌免疫联合用药的总结与思考

2022年5月9日-14日，“第十三届中山胸部微创论坛暨2022中山胸部肿瘤多学科国际论坛”正式召开，会议邀请多位国内外胸部肿瘤领域的多学科专家，于云端交流先进理念，碰撞思想火花，再点熠熠星光。会议期间，医脉通有幸采访到复旦大学附属中山医院尹俊教授，为我们解读食管癌的免疫联合治疗策略。

医脉通：目前的研究中，与免疫治疗联合应用的主流化疗方案有哪些？免疫联合新辅助化疗为患者带来了哪些临床获益？

尹俊教授：在食管癌领域，免疫治疗相关研究通常先从晚期患者入手，逐步向局晚期患者推进。因此近期发表的针对晚期食管癌的五大一线III期多中心前瞻性临床研究会给我们带来很多启示。例如，KEYNOTE-590研究中使用了帕博利珠单抗联合5-FU和顺铂（FP）方案，CheckMate-648研究使用了纳武利尤单抗联合FP方案，ESCORT-1st研究使用了卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂（TP）方案，ORIENT-15则是信迪利单抗联合TP或FP方案，JUPITER-06研究使用的特瑞普利单抗联合TP方案。

因此，目前总体来看，FP方案是最常用的化疗方案，但是在中国食管鳞癌人群中，TP方案也是常用且有效的化疗方案，这些化疗方案联合PD-1/PD-L1抗体，显著延长了晚期食管癌患者的生存时间。因此，2022年CSCO食管癌诊疗指南中，针对晚期不可切除的HER-2阴性食管鳞癌及食管腺癌患者，推荐使用“帕博利珠单抗+顺铂+氟尿嘧啶类”或“卡瑞利珠单抗+顺铂+紫杉醇”的治疗方案，同时对于鳞癌患者，也推荐了“纳武利尤单抗+顺铂+氟尿嘧啶类”的方案。对于拒绝化疗或存在禁忌症且PD-L1 CPS³1的患者，推荐“纳武利尤单抗+伊匹木单抗”的方案，其他还包括“特瑞普利单抗+顺铂+紫杉醇（鳞癌）”和“信迪利单抗+顺铂+紫杉醇或5-FU”等方案的推荐。

近年来，免疫新辅助治疗的相关研究在食管癌中正如火如荼地开展，这些研究中的联合用药方案也值得我们关注。例如NICE-1研究（卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂）、NIC-ESCC2019研究（卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂），NCT04177797研究（特瑞普利单抗+紫杉醇+卡铂），PALACE-1研究（帕博利珠单抗+紫杉醇+卡铂及放疗），PERFECT研究（阿替利珠单抗+紫杉醇+卡铂及放疗）、Keystone-001研究（帕博利珠单抗+紫杉醇+顺铂）、TD-NICE研究（替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂）、KEEP-G 03研究（信迪利单抗+紫杉醇脂质体+顺铂+S-1）。从目前已经发表的数据来看，比较常用的化疗方案是紫杉醇与铂类的联合用药，在很多研究中，白蛋白紫杉醇也获得了应用。初步研究结果提示，免疫治疗与化疗的联合对比单纯化疗可以有效提高患者的病理完全缓解率（pCR），且同时并未造成严重的治疗相关不良事件，有望延长可切除局部晚期食管癌患者的生存，成为未来食管癌新辅助治疗的重要组成部分。当然，目前食管癌的新辅助免疫治疗还处于探索过程中，需要长期生存数据来进一步验证药物的最佳用药时机及用药方式。

医脉通：随着免疫联合治疗的广泛应用，您认为除了免疫联合化疗之外，还有哪些值得探索的联合用药策略？

尹俊教授：对于可切除的局部晚期食管癌患者，首先，免疫联合放化疗可能会成为一个很有希望的治疗策略，在原来的标准新辅助放化疗治疗方案基础上加入免疫治疗，已经在PERFECT研究以及PALACE-1研究中被证明是可行的，且安全性也处于可控范围内。尽管在食管腺癌中，小样本的PERFECT研究尚未显示免疫治疗能够在新辅助放化疗的基础上进一步改善患者的生存获益，但对于食管鳞癌，PALACE-1研究提示，免疫联合治疗相较于标准治疗可以提高患者的pCR率。但这一结论尚不成熟，需要更多数据的支撑和验证。

此外，值得注意的是不同免疫药物的联合使用策略。例如，在晚期食管癌的一线治疗中，CheckMate-648研究发现纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相较于单纯化疗，可显著改善患者OS获益，因此在未来，这一策略可能在新辅助治疗中也会有所尝试。

此外，在免疫治疗的靶点选择上，除PD-1/PD-L1之外，TIGIT、TROP2、Claudin18.2和LAG-3等靶点也是目前的研究热点。例如，Relatlimab是针对LAG-3的特异性抗体，研究显示，纳武利尤单抗联合Relatlimab相较于纳武利尤单抗单药，可显著提高黑色素瘤患者的无进展生存期（PFS），并降低死亡风险。但是正在进行中的另一项研究的初步结果提示，对于可手术的II/III期食管/胃食管结合部肿瘤患者，纳武利尤单抗+Relatlimab+同步放化疗对比纳武利尤单抗+同步放化疗未显示出显著的临床获益，反而增加了免疫相关毒性。

类似的，针对TIGIT靶点的Tiragolumab联合阿替利珠单抗对比阿替利珠单抗单药，在根治性放化疗后未进展的不可切除晚期食管鳞癌患者中的疗效对照研究SKYSCRAPER-07正在进行中，探索仑伐替尼联合帕博利珠单抗及化疗在晚期食管鳞癌一线治疗中疗效的LEAP-14研究也正在开展，这些研究都对未来的免疫联合治疗提供了新的方向和思路。

医脉通：免疫治疗疗效预测标志物得到了越来越多的关注，可否分享一下您对这一探索热点的看法？

尹俊教授：针对PD-1抗体，目前最常用的预测标志物仍然是PD-L1的表达，例如联合阳性评分（CPS）还是肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）等指标。绝大多数研究提示，PD-L1表达水平高的患者群，其免疫治疗获益也相对较佳，但也有研究提示，这一获益并未显示出统计学差异。这可能与化疗的联用相关，但具体原因仍需进一步的评估。

此外，也有研究结果显示肿瘤突变负荷（TMB）与免疫治疗的疗效存在一定的相关性，但这一结论存在较大争议，目前尚未得到认可与验证。总之，目前临床中尚无得到公认的免疫治疗疗效预测生物标志物，以此为目标开展临床研究是一项意义重大的工作。首先，这有助于临床医生筛选免疫治疗的最佳患者群，最大限度地发挥免疫治疗的效果；其次，这也有助于更精准地识别不适合进行免疫治疗的患者，在避免免疫治疗所引起毒副作用的同时，从卫生经济学的角度给予患者更优的治疗选择。目前我们食管癌的免疫治疗还处于发展过程中，我想在未来，这一方向的探索值得我们着重关注。