系统性红斑狼疮：贝利尤单抗能预防/延缓器官损害么？ | 最新综述

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器官损害是系统性红斑狼疮（SLE）患者长期预后不良和早期死亡的重要危险因素。心血管系统、神经精神系统、肌肉骨骼系统和肾脏系统最常受到影响，其他常见受累器官包括肺、眼、皮肤和周围血管系统。《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》指出，降低器官损害是SLE的治疗原则之一，其他治疗原则还包括早期、个体化治疗，最大程度地延缓疾病进展，改善预后。

贝利尤单抗是一种抑制B淋巴细胞刺激因子（BLyS）的单克隆抗体，是被批准用于治疗SLE和狼疮肾炎。本文将主要回顾贝利尤单抗对成人SLE患者器官损害影响的临床试验和真实世界数据。

器官损伤的主要驱动因素

与器官损害相关的因素包括非洲黑人血统/西班牙裔种族、年龄较大、男性、先前存在器官损害、使用糖皮质激素和/或其他SLE治疗、严重复发、持续性疾病活动、血脂异常、高血压和活动性/既往肾炎。高达80%的器官损伤可归因于糖皮质激素的使用，并且具有明显的剂量依赖关系。

器官损伤的评估工具

SLE国际合作组损伤指数（SDI）是唯一一个国际公认的且已得到验证的SLE器官损伤评估标准，该标准对12个器官系统独立进行评分，是临床中有效评价器官损害的工具，为更好地判断SLE患者的预后提供了依据2。据悉，国际狼疮研究临床协作（SLICC）、美国狼疮基金会和ACR正在制定修订的SDI，以反映器官损伤概念的变化，修订后的SDI或将主要用作临床试验的研究工具。

贝利尤单抗对SLE患者器官损害的影响

2期扩展研究

LBSL02/LBSL99：SLE患者接受贝利尤单抗治疗≤12年（中位暴露时间：3334天），本研究未前瞻性收集SDI数据。不过，研究有观察到患者器官损伤相关驱动因素的改善，包括疾病活动降低、复发减少以及糖皮质激素用量减少，提示贝利尤单抗对于器官损伤进展或有潜在益处。

3期随机对照试验（RCTs）

BLISS-52、BLISS-76、BLISS-NEA、BLISS-SC：这4项试验均评估静脉注射或皮下注射贝利尤单抗在成人SLE背景治疗中的效果。与单纯背景治疗相比，贝利尤单抗+背景治疗显著降低了患者的SRI-4得分（图1）。除BLISS-76外，其他研究中贝利尤单抗治疗均降低了严重复发风险。

图1 患者经治疗52周的SRI-4应答率

研究中也有减少糖皮质激素使用的趋势，但仅BLISS-NEA中具有统计学意义。贝利尤单抗关于糖皮质激素的这一特性在结合BLISS-52和BLISS-76试验数据的事后汇总分析中得以证实，发现与单独背景治疗相比，糖皮质激素增量较少，减量较多。

3期RCTs的长期、开放标签、扩展研究

BEL112233和BEL112234研究：基于BLISS-52和BLISS-76试验，所有患者均可在8年以上的随访期内继续接受开放标签的贝利尤单抗（静脉注射）+背景治疗，使用SDI每48周评估1次器官损伤。在第7年，经贝利尤单抗长期治疗，分别有69.8%和86.9%患者的SDI得分无变化（即指数<1），与基线SDI得分1.2（1.51）和0.6（1.02）相比，变化分别为0.4（0.68）和0.2（0.45）。

真实世界数据

研究206347：为了克服临床和开放标签扩展研究的一些局限性，使用倾向性评分匹配（PSM）来评估贝利尤单抗与背景治疗对SLE器官损伤的影响。这是一项为期5年的事后纵向分析，使用PSM，将BEL112233研究中使用贝利尤单抗+背景治疗与仅接受背景治疗的TLC队列患者的器官损害结局进行对比。5年随访期间，贝利尤单抗治疗下患者SDI评分变化比仅接受背景治疗的患者显著减少（p<0.001）；同时，与仅背景治疗相比，贝利尤单抗治疗在任何一年的随访中，SDI评分升高的风险也降低了61%（HR=0.391，95%CI：0.253，0.605；p<0.001）。

BeRLiSS：研究纳入活动性SLE患者，评估接受静脉注射贝利尤单抗+背景治疗疗效的回顾性研究（中位随访时间：18个月），每年采用SDI评估器官损伤。基线无器官损伤（SDI评分=0）的患者在贝利尤单抗开始治疗3年内无损伤进展。

贝利尤单抗对狼疮肾炎器官损害的影响

BLISS-LN是一项3期随机对照试验，在活动性狼疮肾炎患者中，评估静脉注射贝利尤单抗与安慰剂（均加入背景诱导和维持治疗）治疗104周的肾脏预后（N=448）。与安慰剂相比，贝利尤单抗降低了约50%的肾脏相关事件或死亡风险。

BLISS-LN的事后分析中，与安慰剂相比，贝利尤单抗治疗下估算肾小球滤过率（eGFR）下降风险降低，并且第24周的狼疮肾炎复发风险降低了55%（HR=0.45，95%CI：0.28，0.72）。

简言之，上述一系列研究的数据表明，贝利尤单抗治疗有助于减少器官损伤的关键驱动因素，包括疾病活动、严重复发和糖皮质激素暴露。基于SDI，其也有助于减少SLE患者的器官损伤进展。这些数据提示贝利尤单抗对SLE的器官损伤存在有益影响，或对SLE（包括狼疮肾炎）有疾病修饰作用。

参考文献：

1.中华医学会风湿病学分会,国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心,中国系统性红斑狼疮研究协作组. 2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南[J]. 中华内科杂志,2020,59(3):172-185. DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2020.03.002.

2.Urowitz MB, Aranow C, Asukai Y,et al. Impact of belimumab on organ damage in systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Care Res (Hoboken). 2022 Apr 19. doi: 10.1002/acr.24901. Epub ahead of print. PMID: 35439360.