快速进展性痴呆的凶手到底是什么？

作者：曹小汤

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快速进展性痴呆（Rapidly progressive dementia，RPD）是一组异质性疾病，包括免疫介导性、感染性和代谢性脑病以及朊蛋白病。一些疾病是可以治疗的，有些因为具有潜在的传染性，则必须及时诊断。了解RPD病因、症状和检查方案，将有助于临床医生建立早期、准确的诊断，从而降低发病率和死亡率，尤其是免疫介导性和其它可能可逆的痴呆。

一、定义和流行病学

RPD是一类进展快速的痴呆综合征，通常认为从第一个疾病相关症状的出现到发展为痴呆综合征的时间约小于1年或2年，但某些原因引起的RPD，如脑炎或代谢性脑病等，可在数周内导致痴呆。此外，有人提出神经退行性疾病中RPD的特殊定义，采用总病程或认知功能下降的速度，如6个月内MMSE得分下降≥3分定义为快速进展性阿尔茨海默病（rpAD）^[1]。由于目前定义尚不统一，RPD总体发病率很难确定，甚至很难估计，而且数据匮乏。根据巴西一项研究，3年内所有转诊到神经科的病人中，有3.7%的患者被诊断为RPD^[2]。在其他单中心研究中，约1/4的住院痴呆患者约被归为RPD^[3]。

二、病因分布

既往研究^[4]针对RPD的病因分布进行总结分析，可概括为“VITAMINS”。V（Vascular）指血管性，I（Infectious）指感染性，T（Toxic-Metabolic）指毒物-代谢性，A（Autoimmune）指自身免疫性，M（Metastases/Neoplasm）指转移/肿瘤相关，I（Iatrogenic）指医源性，N（Neurodegenerative）指神经退行性，S（Systemic/Seizures/Structural）指系统性/痫性/结构性，具体见图1。最新的一篇综述^[5]，按照疾病实体和临床诱发因素进行重新分布，具体见图2。

图1：按照病因分类的RPD的鉴别诊断

图2：导致RPD的疾病和临床因素

三、诊断

由于鉴别诊断的范围很广，潜在的疾病机制繁多，最新发表在Nature review上的一篇综述^[5]，基于已发表的文献和文章作者的临床经验总结，提出诊断框架，具体如图3。同时，患者根据从起病到发展为痴呆所需要的时间，描绘RPD各种病因的分布情况，见图4，其中，较高的颜色强度代表每种疾病类别的典型发病时间。如克雅氏病（Creutzfeldt–Jakob disease, CJD）患者通常在发病后几周或几个月内发展成完全的痴呆综合征。其他快速进展的神经退行性痴呆中，这个过程通常需要几个月到两年。脑炎和代谢性脑病可能表现为立即或亚急性发作，并伴有疾病迅速进展，而血管性脑病则具有极大的异质性，可表现为立即发作（例如卒中后）、疾病快速进展（血管炎）或缓慢逐步进展（经典的血管性痴呆）。

图3：RPD诊断框架

图4：从起病到发展为痴呆的时间

四、治疗

RPD患者的治疗选择主要与病因相关。

（1）对于神经退行性疾病，如AD，可用胆碱酯酶抑制剂和美金刚等。

（2）尽管免疫疗法^[7]或蛋白修饰治疗^[8]可能在不久的将来会成为治疗朊蛋白病的一种选择，但目前尚未有特异性治疗。

（3）对于感染性脑病，取决于所检测出的病原体，进而采取相应治疗，如抗生素、抗病毒、抗真菌等。

（4）免疫介导性脑炎的治疗，类固醇激素、免疫球蛋白或血浆置换作为一线治疗，或者其他免疫治疗药物如利妥昔单抗等。

（5）在副肿瘤综合征中，识别和治疗潜在的肿瘤是至关重要的。

（6）在怀疑脑病，但没有特异性抗体或脑脊液有/没有炎性的体现，可尝试大剂量类固醇治疗，不仅可显示出有益的效果，而且还能为诊断提供潜在的提示，在RPD不明确的患者中可以考虑该选择。然而，部分中枢神经系统肿瘤也可能对类固醇有部分反应，特别是在怀疑淋巴瘤的情况下，类固醇治疗可能会导致临床症状的改善，可能影响后续活检的诊断价值。

参考文献：

[1]Soto ME, Andrieu S, Arbus C, et al. Rapid cognitive decline in Alzheimer's disease. Consensus paper[J]. J Nutr Health Aging, 2008, 12(10): 703-13. DOI:10.1007/bf03028618.

[2]Studart Neto A, Soares Neto HR, Simabukuro MM, et al. Rapidly Progressive Dementia: Prevalence and Causes in a Neurologic Unit of a Tertiary Hospital in Brazil[J]. Alzheimer Dis Assoc Disord, 2017, 31(3): 239-243. DOI:10.1097/wad.0000000000000170.

[3]Anuja P, Venugopalan V, Darakhshan N, et al. Rapidly progressive dementia: An eight year (2008-2016) retrospective study[J]. PLoS One, 2018, 13(1): e0189832. DOI:10.1371/journal.pone.0189832.

[4]Geschwind MD, Shu H, Haman A, et al. Rapidly progressive dementia[J]. Ann Neurol, 2008, 64(1): 97-108. DOI:10.1002/ana.21430.

[5]Hermann P, Zerr I. Rapidly progressive dementias - aetiologies, diagnosis and management[J]. Nat Rev Neurol, 2022: 1-14. DOI:10.1038/s41582-022-00659-0.

[6]Liu KY, Howard R. Can we learn lessons from the FDA's approval of aducanumab?[J]. Nat Rev Neurol, 2021, 17(11): 715-722. DOI:10.1038/s41582-021-00557-x.

[7]Roettger Y, Du Y, Bacher M, et al. Immunotherapy in prion disease[J]. Nat Rev Neurol, 2013, 9(2): 98-105. DOI:10.1038/nrneurol.2012.258.

[8]Raymond GJ, Zhao HT, Race B, et al. Antisense oligonucleotides extend survival of prion-infected mice[J]. JCI Insight, 2019, 5(16): DOI:10.1172/jci.insight.131175.