吴超教授：不确定期慢乙肝患者治还是不治？

2022年5月21日，“第四届慢乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛”第二场在线上顺利召开，20余位我国肝病领域顶级临床专家及科学研究者围绕慢乙肝临床治愈的热点问题和特殊人群的治疗展开了精彩讨论。大会上，来自南京大学医学院附属鼓楼医院的吴超教授就“不确定期慢乙肝患者治还是不治”这一主题进行了精彩演讲，医脉通对主要内容进行了汇总，现为您呈现如下。

吴超 教授

• 南京大学医学院附属鼓楼医院副院长，主任医师，教授，博士生导师

• 江苏省医学会感染病学分会 主任委员

• 中华医学会感染病分会 委员

• 中华医学会肝病分会 委员

• 南京大学病毒与感染病研究所 所长

• 美国、欧洲肝病学会（AASLD）（EASL） 会员

• 欧洲临床微生物与传染病学会（ESCMID）会员

• 发表第一及通讯作者学术论文130余篇，其中SCI收录100余篇；累计影响因子>400，最高影响因子25.071，其中IF>20分2篇，IF>10分9篇，IF>5分17篇，包括Lancet Infect DisHepatology、J Hepatol等权威杂志

• 获得发明专利三项，出版专著三部

• 10余种中文期刊及多个SCI期刊的编委及特约审稿人

一、不确定期慢性HBV感染者的定义及分布

不确定期慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者是指：初治慢性HBV感染者随访1年，其HBV DNA和丙氨酸氨基转移酶（ALT）模式不同于4个传统的慢性HBV感染分期。

美国肝病学会（AASLD）、欧洲肝病学会（EASL）和亚太肝病学会（APASL）发布的最新版慢性乙型肝炎（CHB）诊治指南或指导，将HBV感染分为4期：（1）免疫耐受期；（2）免疫活动期或免疫清除期；（3）非活动期或低复制期；（4）再活动期。

但临床上，CHB患者的病情较复杂，有相当比例的CHB患者不符合上述4期的诊断标准，不能直接归于其中。以2018年AASLD指导为例，约40%的患者无法明确归于4期（表1）。

表1  2018 AASLD指导的分期及不符合4期诊断标准的患者

多项研究结果显示不确定期慢性HBV感染者的比例很高。2021年我们团队的一项研究纳入4759例乙肝患者，其中27.78%的慢性HBV感染者为不确定期（估计我国有不确定期慢性HBV感染者1900万）；另一项美国的研究纳入3366例乙肝患者，其中38.7%的慢性HBV感染者为不确定期。

“免疫耐受期”和“非活动期”不确定期CHB患者的比例也很高。2021年的一项研究对179例HBeAg阳性、HBV DNA高水平、ALT持续正常（≤40 U/L）“免疫耐受期”HBV感染者肝活检组织病理学分析，不确定期患者占57.5%（103/179），HBV DNA≤107 IU/ml组不确定期患者的比例为81.8%（18/22），明显高于HBV DNA>107 IU/ml组（54.1%，85/157）；对327例HBeAg阴性、HBV DNA相对较低水平、ALT持续正常（40 U/L）“非活动期”HBV感染者肝活检组织病理学分析，不确定期患者占59.0%（193/327），HBV DNA≥103 IU/ml组不确定期患者的比例为74.5%（79/106），明显高于HBV DNA<103 IU/ml组（51.6%，114/221）。

这项研究还对791例随访6个月检测ALT（ULN>40 U/L）2次或以上并经肝活检的HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染者进行了评估，按我国指南分期结果表明，免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期、再活动期和不确定期患者分别占9.6%（76/791）、24.9%（197/791）、17.0%（134/791）、11.1%（87/791）和37.4%（296/791）。

二、不确定期慢性HBV感染者的预后

2018年西班牙的一项研究纳入HBeAg阴性，HBeAb阳性，HBV DNA<20000 IU/ml，ALT<80 U/L的HBV感染者，中位随访8.2（5-19）年，结果显示仅18例（6.3%）“灰区”（GZ）患者转变为HBeAg阴性CHB，无患者发生肝硬化或严重的肝纤维化。不确定期慢性HBV感染者发生HBsAg自发清除比例较高，年龄＞40岁和男性是不确定期慢性HBV感染者HBsAg清除的独立预测因素。这一结果与现在的认知差距较大，研究结论揭示了HBV基因型对不确定期患者预后的影响：

• HBsAg清除者均为HBV基因A/D型，无1例HBV基因B/C型发生HBsAg清除；

• 基因B/C型患者更易发生ALT的波动（>80 U/L）及HBV DNA的波动（>20000 IU/ml）；

• 1例亚裔HBV基因C型GZ患者发生肝细胞癌（HCC）（无肝硬化基础）。

目前已有多项研究表明，不确定期CHB患者发生HCC风险较高。2016年一项美国研究对1465例HBV感染者随访6.3年，免疫耐受期、活动期、非活动期和不确定期CHB患者的HCC累计发生率分别为0（0/10）、21%（96/457）、3%（3/112）和9%（80/886），不确定期CHB患者显著高于免疫耐受期和非活动期患者；2019年韩国的一项研究显示，HBV DNA>2000 IU/ml，ALT<ULN的HBeAg阴性的慢性HBV感染者发生HCC及死亡风险仍然高于抗病毒治疗组。

图1  不同亚组慢性HBV感染者的HCC发生率及死亡/移植率

2021年的一项研究显示，基线处于不确定期状态的患者（不考虑随访过程中免疫状态的变化），10年HCC发生率为2.67%，非活动HBsAg携带的HCC发生率仅为0.61%；基线及随访结束均处于不确定期状态的患者10年HCC发生率为4.62%，非活动HBsAg携带的HCC发生率仅为0.49%。年龄大于45岁是不确定期患者发生HCC的危险因素。

表2  比较基线处于不确定期状态的患者与非活动HBsAg携带患者的10年HCC发生率

表3  比较基线及随访结束均处于不确定期状态的患者与非活动HBsAg携带患者的10年HCC发生率

三、不确定期慢性HBV感染者的管理

不确定期慢性HBV感染者是否均需要抗病毒治疗目前还存在争议。前AASLD主席Anna S. Lok认为，不确定期慢性HBV感染者应进行密切随访，必要时进行肝穿刺和肝纤维化无创检测，若存在显著肝组织病变，需要积极进行抗病毒治疗。

以2018年AASLD为指导，不确定期慢性HBV感染者的管理可分为E抗原阳性和E抗原阴性两类。

图2  E抗原阳性不确定期慢性HBV感染者的管理

图3  E抗原阴性不确定期慢性HBV感染者的管理

以《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》和《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》为指导，不确定期慢性HBV感染者的管理见下图。

图4  不确定期慢性HBV感染者的管理

四、小结

对初治HBV感染者随访1年，其HBV DNA和ALT模式不同于4个传统的病期，为不确定期慢性HBV感染；初治慢性HBV感染者中不确定期CHB患者约占40%，但其是动态变化的，需要定期随访；如不接受抗病毒治疗，不确定期CHB患者发生HCC风险显著高于非活动期患者，尤其是≥40岁的患者；应更加积极地考虑对不确定期CHB患者抗病毒治疗，但治疗时机、方案、疗程、疗效及其对长期预后的影响仍需进一步研究。